Για αρκετές δεκαετίες η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (HRT) θεωρήθηκε ως η χρυσή τυπική θεραπεία για τις εμμηνοπαυσιακές γυναίκες για τη μείωση συμπτωμάτων όπως εξάψεις, παραμορφώσεις της διάθεσης, ξηρότητα κόλπου και άλλα. Ένας συνδυασμός οιστρογόνου και προγεστίνης χρησιμοποιήθηκε συχνά και θεωρήθηκε ασφαλής για τις γυναίκες. Από το 2002, η ασφάλεια αυτής της θεραπείας έχει αμφισβητηθεί επανειλημμένα επειδή στατιστικά σημαντικές μελέτες έχουν δείξει ότι η HRT έχει πολλούς παράγοντες κινδύνου. Μεταξύ αυτών, η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης και ο κίνδυνος καρκίνου του μαστού συχνά συμβαδίζουν, και πολλοί γιατροί θεωρούν πλέον την HRT ως θεραπεία έσχατης ανάγκης, αντί της πρώτης προτίμησης.
Μεταγενέστερες μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης και ο καρκίνος του μαστού συνδέονται. Συγκεκριμένα, υπάρχουν ενδείξεις ότι η HRT μπορεί να αυξήσει τους όγκους αλλά να τους κάνει λιγότερο ορατούς στα αποτελέσματα της μαστογραφίας. Αυτό σημαίνει ότι οι γυναίκες είναι πιο πιθανό να διαγνωστούν με καρκίνο του μαστού σε μεταγενέστερα στάδια της νόσου όπου η πιθανότητα ολικής ύφεσης ή θεραπείας δεν είναι τόσο υψηλή. Τα οιστρογόνα της HRT πιστεύεται επίσης ότι συμβάλλουν άμεσα στην ανάπτυξη καρκίνου σε περίπου 66% των όγκων, καθώς αυτοί οι καρκίνοι περιέχουν υποδοχείς οιστρογόνων. Η χορήγηση οιστρογόνων τροφοδοτεί τον όγκο και μπορεί να αυξήσει το μέγεθος και τη δύναμή του.
Πρόσθετη έρευνα το 2010 υποδηλώνει ότι η σύνδεση μεταξύ της θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης και του καρκίνου του μαστού ενισχύεται με τη διάρκεια χρήσης. Οι μακροχρόνιοι χρήστες της HRT, οι οποίοι ορίζεται ότι χρησιμοποιούν HRT για πέντε χρόνια ή περισσότερο, είναι πιο πιθανό να εμφανίσουν καρκίνο του μαστού και να αναπτύξουν πιο επιθετικούς τύπους πάθησης που αυξάνουν τη θνησιμότητα. Αυτό υποδηλώνει ότι εάν πρόκειται να χρησιμοποιηθεί καθόλου HRT, η προγραμματισμένη διάρκεια χρήσης θα πρέπει να είναι πολύ μικρή. Στο παρελθόν, πολλές γυναίκες παρέμειναν σε αυτές τις θεραπείες για δέκα χρόνια ή περισσότερο, αυξάνοντας σημαντικά τον κίνδυνο πρόωρης θνησιμότητας λόγω καρκίνου του μαστού ή άλλων μορφών καρκίνου.
Τα στοιχεία που συγκεντρώθηκαν σε διάφορες μελέτες δείχνουν σαφείς συσχετίσεις μεταξύ της θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης και του καρκίνου του μαστού, αλλά η HRT εξακολουθεί να είναι διαθέσιμη στους περισσότερους τομείς. Στις ΗΠΑ, για παράδειγμα, η ορμονοθεραπεία μπορεί να χρησιμοποιηθεί μετά από ολική υστερεκτομή ή μπορεί να συνιστάται εάν η οστεοπόρωση είναι σοβαρή. Η συνεχής διαθεσιμότητά του το αφήνει ανοιχτό σε πιο παραδοσιακή χρήση για συμπτώματα εμμηνόπαυσης και οι γιατροί μπορεί να το συνταγογραφούν ή να το συστήνουν στους ασθενείς. Ίσως η χρήση του να είναι δικαιολογημένη, αλλά η πιθανότητα για απειλητικές για τη ζωή ανεπιθύμητες ενέργειες πρέπει να εξεταστεί πλήρως από τους ασθενείς πριν χρησιμοποιηθεί.
Υπάρχει επίσης κάποια ερώτηση σχετικά με την ασφάλεια του ορμονικού ελέγχου των γεννήσεων, ο οποίος χρησιμοποιεί τις ίδιες ορμόνες. Μέχρι στιγμής, υπάρχει μια αισθητή ελαφρά αύξηση του κινδύνου καρκίνου του μαστού που διαρκεί περίπου 10 χρόνια μετά την τελευταία χρήση, αλλά στη συνέχεια τείνει να ομαλοποιείται με γυναίκες που δεν έχουν χρησιμοποιήσει ορμονικό έλεγχο των γεννήσεων. Δεν είναι ακόμα γνωστό εάν ο ορμονικός έλεγχος των γεννήσεων και στη συνέχεια η HRT μπορεί να έχουν σωρευτικό αποτέλεσμα που αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού. Πιθανώς, η αύξηση των φυσιολογικών ορμονών κατά τα χρόνια που τις παράγουν οι γυναίκες να είναι λιγότερο επικίνδυνη από την προσθήκη τους μετά τη μείωση της παραγωγής αυτών των ορμονών.