Η παραγωγή βαμβακιού απαιτεί γη και εργασία, και η δουλεία ήταν μια φτηνή μορφή εργασίας. Πολλοί γαιοκτήμονες στις Ηνωμένες Πολιτείες από το 1600 και μετά αγόραζαν ανθρώπους για να χρησιμοποιηθούν ως σκλάβοι από περιοχές του κόσμου όπως η Αφρική για να εργαστούν στα βαμβακερά χωράφια, ως ένας τρόπος να περιορίσουν τα λειτουργικά έξοδα στο ελάχιστο. Τα επιπλέον χρήματα που εξοικονομήθηκαν από τη διατήρηση σκλάβων αντί για αμειβόμενη εργασία σήμαιναν ότι οι ιδιοκτήτες γης μπορούσαν να επενδύσουν ακόμη περισσότερα χρήματα στην επιχείρηση και ενδεχομένως να αποκομίσουν περισσότερο βαμβάκι και περισσότερα κέρδη για άλλες επιχειρήσεις.
Η δουλεία τέθηκε εκτός νόμου στις Ηνωμένες Πολιτείες μετά τον Εμφύλιο Πόλεμο. Αυτό είναι σχετικά αργά στον αιώνα σε σύγκριση με βρετανικές αποικίες, για παράδειγμα, όπως αυτές στην Καραϊβική ή στον Καναδά. Το βαμβάκι και η σκλαβιά παρέμειναν στις ομόσπονδες πολιτείες στα νότια των Ηνωμένων Πολιτειών για περισσότερο από τα βόρεια μέρη της ηπείρου, και αυτή ήταν μια από τις σημαντικότερες διαφορές μεταξύ των δύο πλευρών στον Εμφύλιο Πόλεμο.
Οι φυτείες, που ήταν εμπορικά κτήματα στις νότιες πολιτείες, χρησιμοποιούσαν συνήθως αφρικανική εργασία σκλάβων. Οι άνθρωποι στη σκλαβιά ήταν είτε Αφρικανοί που είχαν απαχθεί από τα σπίτια τους και μεταφέρθηκαν στην Αμερική με πλοίο, είτε άνθρωποι που κατάγονταν από τους Αφρικανούς πρώτης γενιάς. Η κύρια εστίαση στα άτομα με αφρικανικό αίμα ήταν μια αλλαγή από τις αρχικές μορφές εργασίας που ήταν διαθέσιμες στους πρώτους αποίκους στη χώρα.
Αρχικά, οι Ευρωπαίοι και οι απόγονοί τους στην Αμερική προσπάθησαν να κάνουν τους ιθαγενείς Αμερικανούς σε φθηνό εργατικό δυναμικό, αλλά αυτοί οι άνθρωποι ήταν κοινώς εξοικειωμένοι με την περιοχή και έτσι μπορούσαν να ξεφύγουν από την καταναγκαστική εργασία πιο εύκολα από άλλους. Οι φτωχοί Ευρωπαίοι ήταν η επόμενη επιλογή, που ήρθαν να ζήσουν στην Αμερική ως μισθωτοί υπηρέτες, πράγμα που σήμαινε ότι δούλευαν για μια σταθερή περίοδο ετών για δωμάτιο και διατροφή, αλλά χωρίς χρήματα. Ωστόσο, οι ιδιοκτήτες φυτειών έπρεπε να αγοράζουν νέους μισθωτούς υπηρέτες κάθε λίγα χρόνια, οπότε όταν οι Αφρικανοί σκλάβοι έγιναν φθηνότερη επιλογή στα τέλη του 1600 λόγω της αυξημένης προσδοκίας για το βιοτικό επίπεδο για τους Ευρωπαίους εργάτες, το βαμβάκι και η δουλεία συνδέθηκαν άρρηκτα μεταξύ τους.
Οι σκλάβοι ήταν μια επιλογή εργασίας που είχε οικονομικό νόημα για τους ιδιοκτήτες φυτειών εκείνη την εποχή, αν όχι ηθικό. Σε σύγκριση με το αποτυχημένο πείραμα με την ιθαγενή αμερικανική εργασία, οι νεοαφιχθέντες Αφρικανοί σκλάβοι δεν γνώριζαν τη χώρα και δεν μπορούσαν να μιλήσουν τη γλώσσα. Η διαφορά στο χρώμα του δέρματος έκανε επίσης πιο δύσκολο για έναν σκλάβο να δραπετεύσει από μια φυτεία που συνδύαζε βαμβάκι και σκλαβιά, σε σύγκριση με τους λευκούς υπηρέτες με συμβόλαια.
Ένα άλλο δυνητικά κερδοφόρο στοιχείο για το βαμβάκι και τη σκλαβιά ήταν ότι τα παιδιά μιας γυναίκας στη σκλαβιά γεννήθηκαν συνήθως σε νόμιμη σκλαβιά. Αυτό έδωσε στους ιδιοκτήτες φυτειών βαμβακιού μια τακτική προσφορά σχεδόν δωρεάν εργασίας. Αν και το βαμβάκι αποτελούσε σημαντικό μέρος της οικονομίας των νότιων πολιτειών, η εργασία των σκλάβων έκανε επίσης τις καλλιέργειες σε χρήμα όπως ο καπνός και η ζάχαρη πιο κερδοφόρες από ό,τι θα ήταν με άλλες μορφές εργασίας.