Οι κύριες αιτίες της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας (SCA), επίσης γνωστή ως δρεπανοκυτταρική αναιμία (SCD), οφείλονται σε μεγάλο βαθμό σε μια γενετική μετάλλαξη στην αιμοσφαιρίνη του σώματος, συγκεκριμένα στο χρωμόσωμα 11. Άλλες αιτίες της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας περιλαμβάνουν τη γενετική κληρονομικότητα της νόσου . Τα παιδιά δύο ατόμων με SCA γεννιούνται γενικά με τη νόσο, ενώ εκείνα με έναν γονέα που πάσχει από SCA συνήθως δεν εμφανίζουν αξιοσημείωτα συμπτώματα. Οι αιτίες της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας σχετίζονται επίσης με προβλήματα με το αίμα, όπως αφυδάτωση, χαμηλά επίπεδα οξυγόνου και αυξημένη οξύτητα.
Τα αίτια της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας μπορούν να αποδοθούν σε μια μετάλλαξη στην αιμοσφαιρίνη, την πλούσια σε σίδηρο ένωση που δίνει στο αίμα το κόκκινο χρώμα του. Υπό κανονικές συνθήκες, τα ερυθρά αιμοσφαίρια έχουν σχήμα δίσκου και γεμάτα ως αποτέλεσμα της παρουσίας γλουταμινικού οξέος. Η μετάλλαξη που προκαλεί SCA εμφανίζεται στο γονίδιο βήτα-σφαιρίνης, το οποίο, με τη σειρά του, προκαλεί την αντικατάσταση του γλουταμινικού οξέος με βαλίνη. Η χημική αλλαγή προκαλεί τα ερυθρά αιμοσφαίρια να γίνονται άκαμπτα, κολλώδη και παραμορφωμένα, παρόμοια σε σχήμα με ένα μισοφέγγαρο.
Οι γενετικές αιτίες της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας μεταβιβάζονται στην επόμενη γενιά μέσω ενός προτύπου που ονομάζεται αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομικότητα. Αυτό σημαίνει ότι και οι δύο γονείς πρέπει να περάσουν το γονίδιο για να κληρονομήσει το παιδί την ασθένεια. Εάν μόνο ένας γονέας φέρει τη μετάλλαξη, το παιδί θα έχει αυτό που οι ερευνητές αποκαλούν «δρεπανοκυτταρικό χαρακτηριστικό».
Τα άτομα με το δρεπανοκυτταρικό χαρακτηριστικό διαθέτουν τόσο φυσιολογική όσο και μεταλλαγμένη αιμοσφαιρίνη και θα μπορούσαν ενδεχομένως να μεταδώσουν SCA στα παιδιά τους. Ωστόσο, το δρεπανοκυτταρικό χαρακτηριστικό δεν παρουσιάζει συμπτώματα εκτός ενός αριθμού δρεπανοειδών αιμοσφαιρίων και θεωρείται αβλαβές για τον ασθενή. Σε κάθε εγκυμοσύνη, δύο γονείς που έχουν ο καθένας το δρεπανοκυτταρικό χαρακτηριστικό έχουν 25% πιθανότητα να γεννήσουν ένα υγιές παιδί, 50% πιθανότητα να γεννήσουν παιδί φορέα και 25% πιθανότητα να δημιουργήσουν ένα παιδί χωρίς μετάλλαξη αιμοσφαιρίων.
Οι αιτίες της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας συνδέονται επίσης με ορισμένες σωματικές καταστάσεις. Η παραμόρφωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων στα άτομα με τη μετάλλαξη προκαλείται γενικά από χαμηλό όγκο αίματος. Άλλοι παράγοντες που συμβάλλουν είναι η αφυδάτωση, τα χαμηλά επίπεδα οξυγόνου στο αίμα και η αυξημένη οξύτητα του αίματος. Το δρεπανοκυτταρικό αιμοσφαίριο σε άτομα με το δρεπανοκυτταρικό χαρακτηριστικό πιστεύεται επίσης ότι συνδέεται με υψηλή μεταβολική δραστηριότητα. Οι έγκυες γυναίκες θεωρούνται πιο επιρρεπείς στο κυτταρικό δρεπάνωμα λόγω της αυξημένης δραστηριότητας στη μήτρα και των ορμονικών ανισορροπιών.