Η υπνηλία θεωρείται συνήθως η πιο κοινή από όλες τις παρενέργειες των αντιισταμινικών. Η πλειονότητα των αντιισταμινικών φαρμάκων, πολλά από τα οποία διατίθενται χωρίς ιατρική συνταγή, έχουν την ικανότητα να κάνουν ένα άτομο να αισθάνεται πολύ υπνηλία. Εκτός από την υπνηλία, τα αντιισταμινικά είναι επίσης ικανά να προκαλέσουν δυσκολία στην ούρηση μαζί με ξηρότητα στο στόμα και στα μάτια. Τα παλαιότερα αντιισταμινικά, τα οποία συχνά αναφέρονται ως αντιισταμινικά πρώτης γενιάς, είναι πολύ πιο πιθανό να προκαλέσουν αυτές τις παρενέργειες. Πολλοί άνθρωποι που λαμβάνουν αντιισταμινικά δεύτερης και τρίτης γενιάς δεν παρουσιάζουν καθόλου παρενέργειες από αντιισταμινικά.
Τα αντιισταμινικά μπορεί να μην επηρεάζουν κάθε άτομο με τον ίδιο τρόπο και μερικοί άνθρωποι είναι φυσικά πιο ευαίσθητοι σε αυτά από άλλους. Τα άτομα που είναι απίστευτα ευαίσθητα στα αντιισταμινικά θα πρέπει να είναι προσεκτικά όταν τα λαμβάνουν. Η οδήγηση και ο χειρισμός οποιουδήποτε τύπου βαρέων μηχανημάτων θα πρέπει συνήθως να αποφεύγεται από άτομα που παρουσιάζουν συχνά παρενέργειες αντιισταμινικών. Η χρήση αλκοόλ και αντιισταμινικών συνήθως δεν αναμειγνύονται καλά γιατί το αλκοόλ μπορεί να επιδεινώσει την υπνηλία ενός ατόμου όταν παίρνει αντιισταμινικά. Οι περισσότεροι γιατροί λένε στους ασθενείς να παίρνουν τα αντιισταμινικά τους πριν πάνε για ύπνο και όχι όλη την ημέρα, ιδιαίτερα εάν οι ασθενείς τους είναι ευαίσθητοι στο φάρμακο.
Υπάρχουν μερικοί άνθρωποι που πρέπει να αποφεύγουν τη χρήση αντιισταμινικών εκτός εάν τους συνταγογραφήσει ο γιατρός τους. Τα αντιισταμινικά δεν έχουν αποδειχθεί ασφαλή για χρήση σε έγκυες γυναίκες και οι γιατροί συνήθως συμβουλεύουν τις έγκυες ασθενείς τους να μην τα λαμβάνουν. Οι άνδρες που πάσχουν από διευρυμένο προστάτη μπορεί επίσης να χρειαστεί να αποφύγουν τη χρήση αντιισταμινικών, εκτός εάν τους συστήσουν οι γιατροί τους. Τα άτομα που τείνουν να κατακρατούν τα ούρα μπορεί επίσης να χρειαστεί να αποφύγουν τα αντιισταμινικά επειδή το φάρμακο από μόνο του τείνει να προκαλεί κατακράτηση ούρων και θα μπορούσε να επιδεινώσει τα συμπτώματα ενός ατόμου εάν ήδη υποφέρει από αυτό το πρόβλημα. Οι γιατροί συνταγογραφούν περιστασιακά αντιισταμινικά για παιδιά, αλλά συνήθως το κάνουν με μεγάλη προσοχή. Τα αντιισταμινικά μπορεί να μην συνταγογραφούνται καθόλου για μωρά και νήπια.
Παρά τις πιθανές παρενέργειες των αντιισταμινικών που αντιμετωπίζουν μερικοί άνθρωποι, τα αντιισταμινικά είναι συχνά πολύ χρήσιμα για τον έλεγχο των συμπτωμάτων αλλεργίας. Το γεγονός ότι τα αντιισταμινικά μπορούν να προκαλέσουν υπνηλία μπορεί στην πραγματικότητα να θεωρηθεί όφελος για ένα άτομο που αντιμετωπίζει προβλήματα ύπνου λόγω κρυολογήματος ή αλλεργιών. Τα αντιισταμινικά θεωρούνται πολύ χρήσιμα για να βοηθήσουν στην καταρροή, το φτάρνισμα και τον κνησμό των ματιών και της μύτης που προκαλούνται από αλλεργίες. Άτομα που έχουν φαγούρα που οφείλεται σε άλλες αιτίες, όπως τσιμπήματα εντόμων ή έκζεμα, μπορεί επίσης να βρουν ανακούφιση από τη χρήση αντιισταμινικών. Ένα άτομο που είχε ποτέ σοβαρά προβλήματα υγείας ή λαμβάνει κάποιο είδος συνταγογραφούμενης αγωγής θα πρέπει πιθανώς να μιλήσει με το γιατρό του πριν πάρει αντιισταμινικά για να βεβαιωθεί ότι είναι ασφαλή για αυτόν.