La nivel global, cea mai rară grupă de sânge comună este AB negativ, urmat de B negativ. Dincolo de sistemul comun de grupare, există multe alte tipuri de sânge care sunt rare sau specifice doar grupurilor demografice înguste. Există, de asemenea, mai multe boli cu antigene rare sau mutante, care sunt molecule de semnalizare de suprafață pe celulele sanguine, care oferă indivizilor tipuri de sânge incredibil de unice.
Cel mai utilizat sistem de clasificare a sângelui este sistemul de grupare ABO, care clasifică sângele în funcție de prezența antigenelor de suprafață A și B. Indivizii au două alele sau unități de secvență genică, fiecare dintre acestea codând de obicei antigenul A, B. antigen, sau niciunul, care este denumit O. Cei care dețin o copie a lui A sau B și o copie a lui O încă se spune că au un grup de sânge de A sau B, în timp ce numai cei care dețin două copii de O sunt spuse a avea o grupă de sânge O. În ciuda acestui fapt, grupa de sânge O este cea mai frecventă, în timp ce AB este cea mai rară grupă de sânge.
În plus, sistemul de grupare Rhesus (Rh) clasifică sângele în funcție de faptul dacă celulele sanguine posedă sau nu factorul Rh, un alt antigen care se găsește în mod obișnuit pe suprafața celulelor. În Statele Unite, de exemplu, doar aproximativ 18% dintre americanii albi, 7.3% dintre afro-americani și hispanici-americani și 2% dintre asiaticii americani sunt Rh negativ. Procentul rămas din populația Statelor Unite este Rh pozitiv și conține antigenul. Atunci când sunt combinate cu sistemul ABO, AB negativ și B negativ sunt cele mai rare tipuri de sânge.
Dincolo de aceste sisteme simple de grupare care se aplică unui procent mare din populație, există peste 600 de alți antigeni de suprafață specializati. Indivizii din anumite grupuri etnice vor conține mai multe asemănări cu aceste antigene, iar unele grupuri specifice se confruntă cu un grup de sânge mai rar. Acesta este motivul pentru care donațiile de sânge și transfuziile de la pacienți cu origini etnice similare pot reduce probabilitatea de complicații sau respingeri.
Există, de asemenea, mai multe boli care ar putea duce la unele dintre cele mai rare expresii ale grupului de sânge, inclusiv Sindromul McLeod, o tulburare genetică sau absența antigenului Duffy, care apare mai frecvent la populațiile care suferă de rate mai mari de malarie. De asemenea, este posibil ca grupa de sânge a unui individ să se schimbe de-a lungul vieții sale. Transfuziile și transplanturile de sânge, în special transplanturile de măduvă osoasă, pot schimba treptat grupa de sânge a unui individ în grupa de sânge a donatorului. Transplanturile de măduvă osoasă conțin precursori care vor forma în cele din urmă noi celule sanguine, crescând în timp concentrația grupului de sânge al donatorului.