Adesea, diferența dintre oboseala musculară și slăbiciune implică utilizarea excesivă a unui anumit grup muscular sau o boală sau infecție care implică mușchii. Oboseala și slăbiciunea aduc ambele aceleași simptome, așa că autodiagnosticarea și diferențierea între cele două pot deveni dificile. În timpul exercițiilor fizice intense, mușchii pot deveni obosiți pentru o perioadă scurtă de timp, dar acesta este de obicei doar un efect secundar temporar. Slăbiciunea grupelor musculare care durează o perioadă mai lungă de timp poate semnifica uneori o boală musculară sau cel puțin o slăbiciune care decurge din utilizarea necorespunzătoare a grupului muscular.
Atunci când o persoană participă la un program de exerciții intense care epuizează anumite grupuri musculare, cum ar fi antrenamentele de forță sau rezistență, oboseala și slăbiciunea musculară pot apărea simultan. La persoanele care fac exerciții regulate, oboseala durează adesea doar pentru o perioadă scurtă de timp, iar slăbiciunea musculară pe termen lung este rară. Ambele ar putea dura o perioadă mai lungă la persoanele care folosesc necorespunzător grupele musculare în timpul exercițiilor fizice, iar aceste efecte secundare sunt adesea tratate cu odihnă adecvată. Deseori se recomandă ca o persoană, indiferent de nivelul de fitness, să nu exercite aceeași grupă musculară în fiecare zi.
Sindromul de oboseală musculară cronică poate fi, de asemenea, un vinovat în legătura dintre cele două, deoarece această oboseală durează perioade mai lungi de timp și nu este ameliorată doar prin odihnă. Fibromialgia este o afecțiune care include oboseală musculară severă în timp și adesea duce la slăbiciune în multe părți diferite ale corpului. Slăbiciunea musculară, mai degrabă decât oboseala, implică de obicei pierderea temporară sau pe termen lung a funcției unui anumit grup muscular din cauza unei boli sau infecții. Dacă slăbiciunea musculară se extinde pentru o lungă perioadă de timp, o persoană ar trebui să solicite asistență medicală, deoarece acesta poate fi simptomul unei leziuni ale măduvei spinării sau al unui atac de cord.
Diferențele de tratament dintre oboseala musculară și slăbiciune variază foarte mult, dar pot fi legate și în funcție de afecțiunea care aduce aceste simptome. De obicei, oboseala poate fi tratată cu odihnă adecvată a mușchilor, împreună cu o dietă sănătoasă și un program de exerciții blând. Slăbiciunea musculară, pe de altă parte, poate fi tratată și cu odihnă, sau dacă este mai gravă sau cronică, atunci pot fi recomandate exerciții fizice blânde și medicamente pe bază de prescripție medicală, mai ales dacă afecțiunea este cauzată de o tulburare tiroidiană sau hormonală. Ambele afecțiuni pot semnala adesea că o boală musculară, ca răspuns la un virus sau infecție, atacă mușchii, făcând ca simptomele care continuă mai mult de câteva zile să fie importante de tratat.