Ibuprofenul și cofeina împreună pot fi un analgezic mai eficient decât ibuprofenul singur, potrivit unor cercetări. Cofeina poate avea proprietăți analgezice proprii și este disponibilă împreună cu analgezicul acetaminofen în SUA. Din 2011, o combinație de cofeină și analgezic ibuprofen nu este comercializată în SUA.
Un studiu privind ameliorarea durerilor de cap tensionale a fost efectuat în rândul persoanelor care sufereau de cel puțin trei dureri de cap pe lună. Participanții la studiu au primit fie ibuprofen și cofeină, ibuprofen singur, cofeină singur sau un placebo care nu conține niciun medicament. Folosind cronometre, participanții au fost apoi rugați să indice dacă și când au început să simtă ameliorarea durerii și când durerea lor a diminuat semnificativ.
Participanții care au luat atât ibuprofen, cât și cofeină au simțit ameliorarea durerii mai rapid. În plus, 80% dintre participanții la studiu care au luat o combinație a acestor substanțe au declarat că au simțit o îmbunătățire generală semnificativă a durerii de cap, față de 67% pentru cei care au luat ibuprofen singur. Un total de 61% dintre cei care au luat cofeină au simțit o îmbunătățire notabilă a durerii, comparativ cu 56% dintre cei care au luat un placebo. Este important de reținut, totuși, că participanții la studiu care au luat atât ibuprofen, cât și cofeină împreună sau cofeină singură au avut o incidență mai mare a efectelor secundare negative, inclusiv amețeli, neliniște și greață.
Unul dintre cele mai utilizate medicamente la nivel mondial, cofeina extinde vasele de sânge și crește fluxul de sânge, ceea ce poate explica utilitatea sa posibilă în ameliorarea durerilor de cap. A mai fost numit și un lifting al dispoziției, care ar putea fi un alt motiv posibil pentru efectele sale pozitive asupra durerii. Cofeina crește, de asemenea, ritmul cardiac și respirator, pe lângă scăderea oboselii și îmbunătățirea atenției. Cafeaua, ceaiul, ciocolata și unele băuturi răcoritoare conțin cantități semnificative de cofeină.
O combinație de cofeină și acetaminofen, sau aspirină, este comercializată sub numele de marcă Excedrin® în SUA. Din 2011, nu există medicamente disponibile în SUA care să combine ibuprofenul și cofeina. Deoarece amestecul acestor medicamente poate avea efecte secundare negative pentru unii oameni, nu este recomandat ca cei care doresc ameliorarea durerii să se automediceze combinându-le. Efectele secundare posibile ale prea multă cofeină includ nervozitate, iritabilitate, neliniște și insomnie. Unele rapoarte nefondate de pe internet indică faptul că impactul combinării ibuprofenului cu cantități mari de cofeină este similar cu efectul consumului de cocaină.