Timp de aproximativ 20 de milioane de ani, între 23 și 3 milioane de ani în urmă, America de Sud a fost un continent insular, cu o faună proprie unică. Punctul de plecare pentru această diversificare a fost moștenit de la supercontinentul Gondwana, care a constat din America de Sud atașată de Antarctica (care era împădurită la acea vreme) și Australia timp de aproximativ 150 de milioane de ani. Această faună unică din Gondwana includea numeroase marsupiale (acum împărțite între Australia și America de Sud), inclusiv marsupiale carnivore, ratite (reprezentate astăzi de nanu, emu și struț), o faună aviară diversă și plante unice, inclusiv multe cicade (considerate vii). fosile) și familia Proteaceae, cu flori frumoase roz și albe. Multe dintre acestea nu sunt animale sau plante dispărute, dar un număr mare dintre rudele lor au dispărut în ultimele câteva milioane de ani.
Deoarece ceea ce considerăm a fi „mamifere tipice” a evoluat în America de Nord și Eurasia, America de Sud nu le-a deținut până când s-a conectat cu America de Nord în urmă cu doar 3 milioane de ani, un eveniment cunoscut sub numele de Great American Interchange. Înainte de aceasta, mamiferele endemice din America de Sud constau din marsupiale, xenarthani (armadillos, furnici și lenesi), multe ungulate diverse (ordinul dispărut Notoungulata — „ungulate de sud”), litopterni (mamifere ciudate cu nasul lung care jucau rolul de mijloc. – browsere de nivel, precum camelidele și caii de pe alte continente), astrapotheres (numite uneori „o încrucișare între un elefant mic și un tapir mare”) și pyrotheres (ungulate mari, mastadon/tapir). Majoritatea acestora sunt animale dispărute. Întreaga clădă de ungulate endemice din America de Sud, Meridungulata, este formată din animale dispărute.
Spre deosebire de Afro-Eurasia, care a fost dominată de mamifere placentare și de Australia, care a fost dominată de marsupiale, America de Sud a fost un câmp de luptă evolutiv unic în care placentare, marsupiale și câteva altele ciudate („Păsările Teroare”) au concurat între ele pentru supremație. . În cele din urmă, marsupialii și păsările de teroare au pierdut, copleșiți de placentare afro-eurasiatice care au invadat în timpul Marelui Interschimb American. Multe dintre marsupialele care nu s-au alăturat rândurilor animalelor dispărute sunt mici și trăiesc sus, în lanțul muntos Anzi, cel mai lung lanț muntos de pe Pământ. Unele dintre animalele dispărute care au trăit în America de Sud, clasificate drept marsupiale includ Thylacosmilus, un prădător de marsupial cu dinți de sabie, și borhyaenids, prădători de marsupial în formă de vidră/lupuci. Opusurile erau omniprezente și mai numeroase decât astăzi.