Sinteza esterului acetoacetic este o reacție de sinteză comună în chimia organică și este utilizată pentru producerea unei acetone substituită alfa. Mai întâi, un ester acetoacetic, cum ar fi acetoacetatul de etil, este dizolvat în alcool – adesea etanol – apoi deprotonat și alchilat de un electrofil, cum ar fi halogenura de alchil. Esterul alchilat intermediar este apoi hidrolizat cu hidroxid de sodiu urmat de soluţie apoasă acidă. Prelucrarea are ca rezultat decarboxilarea pentru a produce acetona alfa-substituită dorită. O mare varietate de electrofili pot fi utilizate în etapa de alchilare, făcând din sinteza esterului acetoacetic o reacție versatilă pentru sintetizarea moleculelor complexe.
Deși în principiu pot fi utilizate o varietate de grupări alcoxi, esterul acetoacetic este adesea pur și simplu acetoacetat de etil deoarece etanolul este un solvent ieftin și disponibil în mod obișnuit. Industrial, acetoacetatul de etil este preparat prin tratarea dicetenei cu etanol. În laborator, totuși, acetoacetatul de etil poate fi preparat și prin condensarea Claisen a acetatului de etil. Doi echivalenți de acetat de etil, un solvent ieftin și comun, sunt combinați în prezența etoxidului de sodiu pentru a forma un echivalent al acetoacetatului de etil dorit și un alt echivalent de etanol. Baza și solventul trebuie să împartă aceeași grupare etoxi ca esterul pentru a evita reacțiile secundare de transterificare.
Sinteza esterului acetoacetic se bazează pe chimia specială a compușilor carbonilici. În special, carbonii alfa de pe carbonii sunt în special acizi; ca rezultat, compușii carbonilici, cum ar fi esterii și cetonele, pot forma cu ușurință enolați încărcați negativ. Acest lucru are ca rezultat stabilizarea rezonanței electronilor de pe enolat. Acetoacetatul de etil are două grupări carbonil adiacente carbonului alfa, deci este deosebit de acid. Chiar și baze relativ slabe, cum ar fi etoxidul de sodiu, deprotonează complet și ireversibil acetoacetatul de etil.
După ce s-a format enolatul, acesta devine un nucleofil puternic care poate fi alchilat de un electrofil adecvat. Cel mai comun electrofil ales pentru sinteza esterului acetoacetic este o halogenură de alchil simplă, iar reacția rezultată are loc prin substituție nucleofilă bimoleculară. Chimistul trebuie să aibă grijă să folosească o halogenură de alchil primară sau alilice pentru a accelera reacția de substituție și pentru a evita reacțiile secundare concurente.
Cu toate acestea, pot fi utilizați electrofili mai neobișnuiți. De exemplu, un compus carbonil alfa, beta nesaturat – un Michael Acceptor – poate fi utilizat în sinteza ca parte a unei reacții Michael. Indiferent de electrofil, are loc aceeași reacție: la acetoacetatul de etil se adaugă o grupare alchil pe măsură ce se formează o nouă legătură carbon-carbon.
Pot avea loc alchilări multiple dacă se dorește. Reacția enolatului poate fi repetată pur și simplu prin adăugarea unui alt echivalent de bază urmat de un alt echivalent de electrofil pentru a forma produsul dialchilat. Prin urmare, sinteza esterului acetoacetic este utilă pentru sinteza acetonelor mono- și di-substituite. Cu toate acestea, reacția nu poate fi efectuată a treia oară deoarece există doar doi protoni atașați carbonului alfa din acetoacetat de etil. Ca rezultat, cel mult două deprotonări și, prin urmare, două alchilări, pot fi efectuate vreodată.
Ultimii doi pași transformă esterul substituit în produsul final. Esterul acetoacetat substituit este tratat cu hidroxid de sodiu pentru a hidroliza esterul, dând sarea carboxilat. Apoi se adaugă acid apos, care favorizează decarboxilarea acidului carboxilic. Dioxidul de carbon formează bule din soluție, lăsând produsul cetonic substituit.
Sinteza esterului acetoacetic este o reacție versatilă pentru sinteza cetonelor alfa-substituite. Este adesea folosit în analiza retrosintetică a compușilor doriti. Ori de câte ori un compus dorit este o cetonă alfa-substituită, acesta poate fi adesea sintetizat utilizând sinteza esterului acetoacetic. Chimiștii i-au recunoscut utilitatea și formează baza pentru fabricarea unor substanțe la fel de diverse precum parfumurile, medicamentele și coloranții alimentari.