Η πολυγλουταμίνη (polyQ) είναι ένα τμήμα μιας πρωτεΐνης που περιέχει ένα μακρύ τμήμα αμινοξέων γλουταμίνης, που κανονικά κυμαίνεται από 10 έως 40 υπολείμματα γλουταμίνης. Όταν η οδός πολυγλουταμίνης, που μερικές φορές ονομάζεται ουρά πολυγλουταμίνης, είναι ασυνήθιστα μακρά, μπορεί να οδηγήσει σε νευροεκφυλιστική νόσο σε ορισμένα άτομα. Μερικές από τις κύριες ασθένειες που προκύπτουν από αυτήν την ανωμαλία περιλαμβάνουν τη νόσο Huntington, τη νόσο Kennedy, το σύνδρομο του ποταμού Haw και διάφορες σπονδυλοπαρεγκεφαλιδικές αταξίες.
Ο σχηματισμός μιας ασυνήθιστα μακράς πολυγλουταμινικής οδού προκαλείται συχνά από γενετικές μεταλλάξεις. Πολλές από αυτές τις μεταλλάξεις κληρονομούνται. Η νόσος Kennedy, για παράδειγμα, είναι υπολειπόμενη με Χ-συνδεδεμένη, που σημαίνει ότι η μετάλλαξη του γονιδίου της νόσου εντοπίζεται στο χρωμόσωμα Χ και ότι ένα άτομο πρέπει να έχει δύο αντίγραφα του γονιδίου για να αναπτύξει τη νόσο. Οι άλλες κοινές νευροεκφυλιστικές ασθένειες που προκαλούνται από το αυξημένο μήκος της οδού polyQ είναι αυτοσωμικά κυρίαρχες, πράγμα που σημαίνει ότι το γονίδιο υπάρχει σε ένα μη φύλο χρωμόσωμα και ότι το άτομο χρειάζεται μόνο ένα αντίγραφο του γονιδίου για να αναπτύξει τη νόσο.
Οι γενετικές μεταλλάξεις συχνά περιλαμβάνουν υπερβολικές επαναλήψεις της τρινουκλεοτιδικής αλληλουχίας κυτιδίνης-αδενοσίνης-γουανοσίνης (CAG). Αυτές οι τριπλέτες, γνωστές ως επαναλήψεις CAG, καθεμία κωδικοποιεί την προσθήκη ενός υπολείμματος γλουταμίνης στην ουρά πολυγλουταμίνης. Όταν υπάρχουν πάρα πολλές επαναλήψεις, η ουρά γίνεται πολύ μακριά, δημιουργώντας προβλήματα στο μόριο της πρωτεΐνης και τελικά στο σώμα ως σύνολο. Ο αριθμός των επιπλέον επαναλήψεων CAG ποικίλλει για κάθε ασθένεια και ορισμένα άτομα με υψηλό αριθμό επαναλήψεων CAG δεν καταλήγουν να αναπτύξουν καμία μορφή νευροεκφυλιστικής νόσου, υποδεικνύοντας ότι υπάρχει κάποιος βαθμός πιθανότητας ή περιβαλλοντικοί παράγοντες που συμβάλλουν στην ανάπτυξη της νόσου.
Οι μακριές ουρές polyQ μπορούν να δημιουργήσουν μερικά κύρια προβλήματα στο σώμα. Πρώτον, μπορούν να επηρεάσουν τη λειτουργία ή το σχήμα των πρωτεϊνών στις οποίες συνδέονται. Τα επιπλέον υπολείμματα γλουταμίνης μπορεί συχνά να προκαλέσουν κακή αναδίπλωση μιας πρωτεΐνης, εμποδίζοντας την ικανότητά της να λειτουργεί κανονικά μέσα σε ένα κύτταρο. Επιπλέον, οι μη φυσιολογικές ουρές πολυγλουταμίνης μπορούν να αποτρέψουν τη στερέωση ή την καταστροφή αυτών των δυσλειτουργικών πρωτεϊνών από τους εσωτερικούς αμυντικούς μηχανισμούς του κυττάρου, επιδεινώνοντας τις επιβλαβείς επιπτώσεις τους.
Δεύτερον, ακόμη και όταν τα ένζυμα του κυττάρου είναι σε θέση να διορθώσουν τις πρωτεΐνες αποκόπτοντας την περίσσεια των μονάδων πολυγλουταμίνης, οι μονάδες μπορούν συχνά να συσσωματωθούν σε πρωτεϊνικά μπερδέματα. Όχι μόνο αυτά τα μπερδέματα μπορούν να παρεμποδίσουν τις φυσιολογικές κυτταρικές διεργασίες, αλλά μπορούν επίσης να παγιδεύσουν ακούσια άλλες πρωτεΐνες και μόρια, καταστρέφοντας περαιτέρω το κύτταρο. Κάθε μία από τις διαφορετικές νευροεκφυλιστικές ασθένειες προκύπτει από έναν ελαφρώς διαφορετικό μηχανισμό, αλλά όλες περιλαμβάνουν κάποιο επίπεδο μη φυσιολογικού μήκους ουράς πολυγλουταμίνης που καταστρέφει τα νευρικά κύτταρα.