Υπάρχει μια ισχυρή, καθιερωμένη σχέση μεταξύ της αμιτριπτυλίνης και της αύξησης βάρους. Ως ένα από τα πιο συχνά συνταγογραφούμενα και αποτελεσματικά αντικαταθλιπτικά από την ανάπτυξή του το 1961, το φάρμακο έχει μελετηθεί εκτενώς. Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (TCAs) όπως η αμιτριπτυλίνη μπορεί να έχουν επίδραση στον μεταβολισμό, να επιδεινώσουν την επιθυμία για υδατάνθρακες και να αυξήσουν την όρεξη σε πολλούς ανθρώπους. Η αμιτριπτυλίνη συγκεκριμένα φαίνεται να προκαλεί τη μεγαλύτερη αύξηση βάρους από όλα τα TCA.
Εκτός από το ότι συνταγογραφείται ως αντικαταθλιπτικό, η αμιτριπτυλίνη χρησιμοποιείται επίσης για την προφύλαξη από την ημικρανία, την αϋπνία και τον χρόνιο πόνο. Μπορεί επίσης να βοηθήσει με την ενούρηση στο κρεβάτι, τα σχιζοφρενικά συμπτώματα και το άγχος σε μερικούς ανθρώπους. Παρά το ιστορικό της για την αποτελεσματικότητά της, η αμιτριπτυλίνη έχει παρενέργειες που περιλαμβάνουν υπνηλία, ξηροστομία και αύξηση βάρους. Αυτά μπορεί να είναι αρκετά ενοχλητικά για ορισμένους ασθενείς που αναζητούν νεότερες κατηγορίες αντικαταθλιπτικών που έχουν λιγότερες ή πιο ανεκτές παρενέργειες. Για πολλούς, μόνο η αύξηση βάρους είναι αρκετή για να τους αποτρέψει από τη λήψη TCA.
Οι ερευνητές δεν είναι ακριβώς σίγουροι γιατί υπάρχει σχέση μεταξύ της αμιτριπτυλίνης και της αύξησης βάρους. Το φάρμακο μπορεί να αυξήσει την όρεξη και τη λαχτάρα για απλούς υδατάνθρακες και ζάχαρη. Πολλοί ασθενείς έχουν αναφέρει υπερβολική λαχτάρα, ενώ άλλοι δεν παρουσιάζουν καμία αλλαγή στην όρεξη. Αυτές οι λιγούρες μπορεί να είναι ενοχλητικές σε ορισμένους ασθενείς, ειδικά σε εκείνους που ήδη αγωνίζονται με την αύξηση βάρους λόγω διαβήτη ή άλλων ιατρικών προβλημάτων.
Υπάρχει πιθανότητα η αμιτριπτυλίνη να μειώσει το μεταβολισμό, προκαλώντας αύξηση βάρους χωρίς αντίστοιχη αύξηση της θερμιδικής πρόσληψης. Καθώς τα TCA έχουν αντιχολινεργική δράση παρόμοια με τις ανιθισταμίνες, μπορεί να επηρεάσουν τους υποδοχείς ισταμίνης. Τα φάρμακα που λειτουργούν με αυτόν τον τρόπο έχουν συχνά αύξηση βάρους ως παρενέργεια.
Η σχέση μεταξύ αμιτριπτυλίνης και αύξησης βάρους φαίνεται να εξαρτάται από τη δόση, η οποία κυμαίνεται μεταξύ 10 mg και 150 mg. Οι ασθενείς που λαμβάνουν υψηλότερες δόσεις τείνουν να παίρνουν βάρος πιο γρήγορα από εκείνους που λαμβάνουν χαμηλότερες δόσεις. Επίσης, όσοι παίρνουν το φάρμακο για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα τείνουν να συνεχίσουν να παίρνουν βάρος για όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Σε μια μελέτη, οι ασθενείς κέρδισαν μεταξύ 1 και 3 λίβρες (2 και 7 κιλά) ανά μήνα θεραπείας με TCA. Δεν διευκρινίστηκε ποιο φάρμακο ήταν υπεύθυνο για την αύξηση βάρους, αν και η αμιτριπτυλίνη και η ιμιπραμίνη είναι συνήθως τα TCA που συνδέονται περισσότερο με την αύξηση βάρους.
Θα πρέπει να σημειωθεί ότι πολλοί ασθενείς δεν βιώνουν σχέση μεταξύ αμιτριπτυλίνης και αύξησης βάρους. Μερικοί παρατηρούν αύξηση του βάρους, αλλά είτε αποφασίζουν ότι είναι αρκετά μικρό ώστε να είναι ανεκτή είτε ότι τα οφέλη της θεραπείας υπερτερούν των τυχόν παρενεργειών. Εάν τα επιπλέον κιλά αποτελούν πρόβλημα, ο ασθενής θα πρέπει να συμβουλευτεί τον γιατρό του σχετικά με τον απογαλακτισμό του φαρμάκου ή την προσαρμογή της δόσης. Σε πολλές περιπτώσεις, ο ασθενής χρειάζεται απλώς να σταματήσει τη λήψη αμιτριπτυλίνης και η αύξηση βάρους θα σταματήσει.