Osoby przyjmujące suplementy kreatynowe z powodów kulturystycznych lub medycznych mogą doświadczyć szeregu skutków ubocznych monohydratu kreatyny. Wpływ kreatyny na wodę w organizmie odpowiada za większość skutków ubocznych, w tym wzrost masy ciała, zwiększenie objętości mięśni i odwodnienie. Inne często zgłaszane skutki uboczne to skurcze mięśni, naciągnięcia i szarpnięcia; bębnica; skurcze; mdłości; i biegunka. Długotrwałe wysokie dawki kreatyny mogą mieć również poważny wpływ na wątrobę i nerki.
Jedną z właściwości kreatyny jest jej skłonność do przyciągania wody, która w organizmie gromadzi się w miejscach, w których gromadzi się kreatyna, np. w mięśniach. To osmotyczne przyciąganie wody odpowiada za wiele skutków ubocznych monohydratu kreatyny. Nadmiar wody zmagazynowanej w mięśniach zwiększa masę ciała i pompuje masę mięśniową. Problemem jest również odwodnienie, a osoby przyjmujące suplementy kreatynowe będą musiały spożywać dodatkowe płyny, aby przeciwdziałać temu efektowi.
Dolegliwości żołądkowo-jelitowe są również częstymi skutkami ubocznymi monohydratu kreatyny. Wpływ kreatyny na wodę jest odpowiedzialny za niektóre skutki uboczne, takie jak nudności i biegunka. Kreatyna może również wpływać na zdolność organizmu do normalnego trawienia niektórych cukrów i węglowodanów, powodując nadmierne wzdęcia i skurcze. Fruktoza jest szczególnie podatna na ten efekt, co oznacza, że prawdopodobnie złym pomysłem jest przyjmowanie suplementu kreatynowego z sokiem owocowym.
Urazy mięśni są powszechnie zgłaszane jako skutki uboczne monohydratu kreatyny, ale wiele z tych doniesień jest anegdotycznych, a związek z kreatyną jest raczej zakładany niż udowodniony. Naderwania, naciągnięcia i naciągnięcia mięśni również były obserwowane w badaniach naukowych, ale rzadko. Wpływ kreatyny na uszkodzenia mięśni jest przedmiotem dyskusji. Sprzeczne dowody doprowadziły niektórych do sugestii, że kreatyna może mieć pozytywny wpływ.
Gdy monohydrat kreatyny jest przyjmowany w dużych dawkach, należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia poważniejszych skutków ubocznych. Ludzie zwykle zaczynają przyjmować suplementy w procesie zwanym ładowaniem, w którym większe dawki są przyjmowane częściej w celu zwiększenia poziomu kreatyny w organizmie. Ładowanie nie powinno trwać dłużej niż tydzień, ze względu na ryzyko długotrwałego podawania dużych dawek. Niewydolność nerek i dysfunkcja nerek mogą wynikać z intensywnego stosowania suplementów kreatynowych.
Oprócz tych skutków ubocznych, suplementy kreatynowe reagują krzyżowo z wieloma substancjami. Wpływ kreatyny na wodę sprawia, że odwodnienie jest prawdziwym problemem podczas przyjmowania leków moczopędnych. Leki takie jak ibuprofen, cymetydyna i probenicyd mogą zwiększać ryzyko uszkodzenia nerek. Kofeina może również przyczyniać się do odwodnienia i może zwiększać ryzyko udaru podczas przyjmowania kreatyny.