Poliglutamina (polyQ) to część białka, która zawiera długi segment aminokwasów glutaminy, zwykle zawierający od 10 do 40 reszt glutaminy. Gdy przewód poliglutaminowy, czasami nazywany ogonem poliglutaminowym, jest nienormalnie długi, może to prowadzić u niektórych osób do choroby neurodegeneracyjnej. Niektóre z głównych chorób wynikających z tej nieprawidłowości obejmują chorobę Huntingtona, chorobę Kennedy’ego, zespół Haw River i różne ataksje rdzeniowo-móżdżkowe.
Powstawanie niezwykle długiego przewodu poliglutaminowego jest często spowodowane mutacjami genetycznymi. Wiele z tych mutacji jest dziedzicznych; Na przykład choroba Kennedy’ego jest recesywna sprzężona z chromosomem X, co oznacza, że mutacja genu choroby jest zlokalizowana na chromosomie X i osoba musi posiadać dwie kopie tego genu, aby mogła rozwinąć się choroba. Inne powszechne choroby neurodegeneracyjne powodowane przez zwiększoną długość odcinka poliQ są autosomalnie dominujące, co oznacza, że gen jest obecny na chromosomie innym niż płeć i do rozwoju choroby potrzebna jest tylko jedna kopia genu.
Mutacje genetyczne często obejmują nadmiar powtórzeń sekwencji trzech nukleotydów cytydyna-adenozyna-guanozyna (CAG). Te tryplety, znane jako powtórzenia CAG, każdy koduje dodanie jednej reszty glutaminy do ogona poliglutaminowego. Gdy powtórzeń jest zbyt wiele, ogon staje się zbyt długi, stwarzając problemy dla cząsteczki białka i ostatecznie dla całego ciała. Liczba dodatkowych powtórzeń CAG różni się dla każdej choroby, a niektóre osoby z dużą liczbą powtórzeń CAG nie rozwijają żadnej formy choroby neurodegeneracyjnej, co wskazuje, że istnieje pewien stopień ryzyka lub czynniki środowiskowe, które przyczyniają się do rozwoju choroby.
Długie ogony polyQ mogą powodować kilka głównych problemów w ciele. Po pierwsze, mogą zakłócać funkcję lub kształt białek, do których są przyłączone. Dodatkowe reszty glutaminy często mogą powodować nieprawidłowe fałdowanie białka, utrudniając jego normalne funkcjonowanie w komórce. Ponadto nieprawidłowe ogony poliglutaminowe mogą zapobiegać utrwalaniu lub niszczeniu tych nieprawidłowo działających białek przez wewnętrzne mechanizmy obronne komórki, pogarszając ich szkodliwe działanie.
Po drugie, nawet jeśli enzymy komórkowe są w stanie skorygować białka poprzez odcięcie nadmiaru jednostek poliglutaminowych, jednostki te często mogą agregować w sploty białkowe. Te sploty mogą nie tylko przeszkadzać w normalnych procesach komórkowych, ale mogą również nieumyślnie wyłapywać inne białka i cząsteczki, dodatkowo uszkadzając komórkę. Każda z różnych chorób neurodegeneracyjnych wynika z nieco innego mechanizmu, ale wszystkie obejmują pewien poziom nieprawidłowej długości ogona poliglutaminowego, który uszkadza komórki nerwowe.