Kiedy szkodniki przystosowują się genetycznie do pestycydów i ich stosowanie nie ma już na nie wpływu, stan ten określany jest jako odporność na pestycydy. Badania wskazują, że ponad 500 gatunków szkodników wykształciło odporność na pestycydy. Sytuacja jest często spowodowana wielokrotnym stosowaniem tych samych klas pestycydów przez znaczny okres czasu; szkodniki stopniowo budują tolerancję, która wdziera się do ich struktur genetycznych.
Skład genetyczny jest kluczem do odporności na pestycydy. Kiedy pestycyd jest rozprowadzany na jakimś obszarze ziemi, jest rzeczą naturalną, że niektóre szkodniki zostaną zabite, a niektóre przeżyją. Te, które przeżyły, rozmnażają się następnie — a szkodniki rozmnażają się z bardzo dużą szybkością — co skutkuje potomstwem, które ma ten sam skład genetyczny, co ich przodkowie. Z każdym kolejnym pokoleniem potomstwa ten skład genetyczny będzie się tylko poprawiał, co ostatecznie doprowadzi do tego, że całe gatunki rozwiną umiejętność adaptacji szkodników.
Problem odporności na pestycydy jest niezwykle niepokojący dla osób zajmujących się zwalczaniem szkodników. Naturalną reakcją jest użycie większych ilości pestycydu w nadziei na zabicie utrzymujących się szkodników. Wykazano jednak, że jest to wysoce nieskuteczna droga, ponieważ dodatkowe pestycydy tej samej klasy pomagają szkodnikom rozwijać coraz silniejszą odporność.
Producenci pestycydów określają odporność na pestycydy w nieco inny — ale ważny — sposób. Przemysł nie nazywa tego odpornością na pestycydy, na przykład; nazwali to oporem polowym. W przypadku odporności polowej zdolność agrofagów do przystosowania się do pestycydu jest związana tylko z niepowodzeniem stosowanego pestycydu. Przemysł zasadniczo mówi, że gdyby zastosowano lepszy produkt, szkodniki nie rozwinęłyby odporności.
Istnieje kilka gatunków, które uodporniły się na różne rodzaje pestycydów. Niektóre muszki owocowe w Stanach Zjednoczonych wyhodowały odporność na malation pestycydów. W Wielkiej Brytanii niektóre rodzaje szczurów przystosowały się do trutki na szczury i mogą spożywać coraz większe ilości bez efektu. Stonka ziemniaczana wytworzyła niezwykle wysoką tolerancję na niektóre pestycydy: badania pokazują, że odporne owady są odporne na ponad 50 rodzajów.
Aby zwalczyć odporność na pestycydy, eksperci sugerują użycie innej klasy pestycydów. Pojawiły się jednak badania, które stwierdzają, że może to być trudne, ponieważ pestycydy stosowane w rotacji stają się coraz trudniejsze do zdobycia. Jednak na krótką metę nowa klasa pestycydów może prawdopodobnie przyczynić się do niewielkiego postępu w zwalczaniu szkodników.