Το στάδιο 4 είναι η πιο σοβαρή μορφή καρκίνου του νεφρού, με τέτοιο χαρακτηρισμό που σημαίνει ότι ο καρκίνος έχει εξαπλωθεί από το νεφρό σε άλλες περιοχές του σώματος. Με τον καρκίνο του νεφρού Σταδίου 4, τα καρκινικά κύτταρα έχουν διασχίσει τον ινώδη ιστό γύρω από το νεφρό και έχουν εξαπλωθεί σε άλλα όργανα ή διακλαδίζονται σε τουλάχιστον έναν λεμφαδένα. Λίγοι ασθενείς με αυτό το προχωρημένο στάδιο της νόσου ζουν περισσότερο από πέντε χρόνια, αλλά το προσδόκιμο ζωής εξαρτάται από τη συνολική υγεία του ασθενούς. Πολλοί ασθενείς επιλέγουν να δοκιμάσουν διάφορες θεραπείες για να αυξήσουν το προσδόκιμο ζωής τους και πιθανώς να απαλλαγούν από τον καρκίνο εντελώς.
Αυτό το στάδιο του καρκίνου μπορεί να υποδεικνύει μερικές πιθανότητες. Ένα σενάριο είναι ότι τα καρκινικά κύτταρα έχουν διασχίσει τον ινώδη ιστό που περιβάλλει το νεφρό, επηρεάζοντας τουλάχιστον έναν κοντινό λεμφαδένα. Μια άλλη πιθανότητα είναι ότι ο καρκίνος έχει εισβάλει σε άλλα όργανα. Μέχρι αυτή τη στιγμή, μπορεί να είναι πολύ αργά για να εξαλειφθεί όλος ο καρκίνος, γι’ αυτό σε πολλά άτομα με καρκίνο νεφρού Σταδίου 4 δίνονται μόνο λίγα χρόνια ζωής. Πολλοί ασθενείς, ωστόσο, λαμβάνουν οποιαδήποτε θεραπεία μπορούν να λάβουν σε μια προσπάθεια να αυξήσουν το προσδόκιμο ζωής τους ή τουλάχιστον να ανακουφίσουν τον πόνο τους.
Σε περιπτώσεις στις οποίες ο καρκίνος δεν έχει εξαπλωθεί πολύ μακριά από το νεφρό, τα κύτταρα μπορεί να αποβληθούν από το σώμα αφαιρώντας χειρουργικά το νεφρό και τυχόν προσβεβλημένους λεμφαδένες. Οι ασθενείς των οποίων ο καρκίνος έχει εξαπλωθεί στο σώμα μπορεί ακόμα να επιλέξουν αυτήν τη θεραπεία για να απαλλαγούν από τα περισσότερα καρκινικά κύτταρα, αλλά συχνά εξακολουθούν να χρειάζονται συστηματική θεραπεία, η οποία θεραπεύει ολόκληρο το σώμα. Η χημειοθεραπεία είναι ένα παράδειγμα συστηματικής θεραπείας, με ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που ταξιδεύουν στο σώμα για να σκοτώσουν μερικά από τα καρκινικά κύτταρα. Μια άλλη πιθανή θεραπεία του καρκίνου του νεφρού Σταδίου 4 είναι η βιολογική θεραπεία, στην οποία το ανοσοποιητικό σύστημα του σώματος χρησιμοποιείται για την καταπολέμηση των καρκινικών κυττάρων με τη λήψη ιντερλευκίνης-2 ή ιντερφερόνης άλφα. Τα κοινά αποτελέσματα της θεραπείας για τον καρκίνο του νεφρού σταδίου 4 περιλαμβάνουν απώλεια μαλλιών, αδύναμο ανοσοποιητικό σύστημα και απώλεια βάρους.
Σύμφωνα με διάφορες μελέτες, λιγότερο από το 10 τοις εκατό των ασθενών που έχουν διαγνωστεί με καρκίνο νεφρού Σταδίου 4 επιβιώνουν περισσότερο από πέντε χρόνια. Η θεραπεία μπορεί να αυξήσει ελαφρώς τις πιθανότητες επιβίωσης τα τελευταία πέντε χρόνια, όπως και η γενική υγεία του ασθενούς. Οι νεότεροι ασθενείς τείνουν να τα πηγαίνουν καλύτερα όταν πρόκειται για την καταπολέμηση αυτής της ασθένειας. Οι γιατροί μπορούν επίσης να χρησιμοποιήσουν ορισμένα συμπτώματα για να καθορίσουν εάν ένας ασθενής είναι αρκετά δυνατός για να καταπολεμήσει την ασθένεια. Για παράδειγμα, όσοι έχουν πυρετό, απώλεια βάρους και κόπωση είναι συχνά πιο αδύναμοι και λιγότερο πιθανό να επιβιώσουν περισσότερο από πέντε χρόνια μετά τη διάγνωση του καρκίνου του νεφρού Σταδίου 4.