Łączenie trazodonu i sertraliny nie jest bezpieczne ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, który jest potencjalnie śmiertelnym stanem wynikającym z nadmiernej stymulacji dwóch receptorów w pniu mózgu. Wiele objawów może wynikać z zespołu serotoninowego, takich jak zmiana świadomości, hipertermia i drażliwość. Uważa się, że ten stan występuje z powodu podobnego działania trazodonu i sertraliny, które działają na neuroprzekaźnik serotoniny. Ta sama reakcja może wystąpić, jeśli pacjent przyjmuje jednocześnie dwa inne leki działające na serotoninę.
Trazodon jest niezwykłym lekiem przeciwdepresyjnym, ponieważ nie można go łatwo sklasyfikować razem z innymi lekami przeciwdepresyjnymi. Lek ma podobne właściwości zarówno do selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), jak i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, takich jak trimipramina. Lek działa w celu zwiększenia stężenia zarówno serotoniny, jak i norefinefryny w mózgu oraz blokuje działanie acetylocholiny. Lekarze uważają, że brak równowagi w obrębie tych substancji chemicznych w mózgu jest jedną z najczęstszych przyczyn depresji. Poprzez stymulację produkcji serotoniny i norefinefryny lek udostępnia więcej tych substancji chemicznych do wykorzystania przez inne nerwy w mózgu.
Sertralina jest klasyfikowana jako lek przeciwdepresyjny SSRI. Działają one przede wszystkim na poziom serotoniny w mózgu i sprawiają, że nerwy są bardziej dostępne do wchłonięcia, zapobiegając ich ponownemu wchłanianiu przez nerwy, które pierwotnie je uwolniły. Oznacza to, że ogólny poziom serotoniny w mózgu wzrasta, a serotonina jest rozprowadzana w nerwach w bardziej równomierny sposób. Trazodon i sertralina razem wzięte podwoiłyby zatem ilość serotoniny w mózgu, co potencjalnie mogłoby zaburzyć równowagę neuroprzekaźników w mózgu. Może to prowadzić do zespołu serotoninowego.
Największym ryzykiem połączenia trazodonu i sertraliny jest zespół serotoninowy, który w niektórych przypadkach może być śmiertelny. Nawet jeśli stan nie okaże się śmiertelny, nadal jest to bardzo poważny stan, którego należy doświadczyć. Charakteryzuje się zmianami stanu psychicznego, problemami żołądkowo-jelitowymi i niektórymi dysfunkcjami autonomicznymi. Zespół serotoninowy występuje, ponieważ niektóre receptory w mózgu są nadmiernie stymulowane. Niektóre objawy tego stanu obejmują zmienioną świadomość, drżenie i biegunkę, a wiele innych może również wystąpić.
Lekarze od czasu do czasu doradzają pacjentom jednoczesne przyjmowanie trazodonu i sertraliny, jeśli uważają, że potencjalne korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Decyzję tę powinien podejmować wyłącznie pracownik służby zdrowia, a pacjent powinien być ściśle obserwowany pod kątem objawów mogących sugerować rozwój zespołu serotoninowego. Leki należy natychmiast odstawić, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy, a leki blokujące serotoninę, takie jak chlorpromazyna, mogą być wymagane w celu zneutralizowania stanu.