Sekretarz Senatu Stanów Zjednoczonych został powołany od 8 kwietnia 1789 r. Nowi sekretarze są nominowani przez większość Senatu i wybierani oficjalnie, gdy obie partie zgadzają się na wybór. Kiedy powstało biuro, sekretarka była odpowiedzialna za zakup materiałów eksploatacyjnych i za rejestrowanie danych, takich jak protokoły z sesji. W miarę jak rząd rozrósł się w większą instytucję, rosły też obowiązki sekretarza, który zaczął wypłacać pensje pracownikom rządowym i prowadzić większe ilości rejestrów publicznych. Ponieważ urząd jest w rzeczywistości bardziej powoływany przez rówieśników niż wybierany publicznie, nie ma żadnych restrykcyjnych limitów kadencji.
Pierwszym sekretarzem Senatu był Samuel Allyne Otis, który przed objęciem urzędu służył w Kongresie Kontynentalnym oraz jako prominentny członek legislatury Massachusetts. Otis służył na tym stanowisku przez 25 lat, wystarczająco dużo czasu, aby mógł obserwować, jak nominacja zmienia się z raczkującego biura na stanowisko definiowane przez rosnący zakres ważnych obowiązków. Nikt oprócz Asbury Dickinsa, czwartego sekretarza, nie służył dłużej – a Dickins służył tylko kilka miesięcy dłużej niż Otis.
Od czasu utworzenia urzędu w 1789 r. sekretarz mógł zatrudnić prokurenta, zwanego też prokurentem. Ta osoba miała pomagać w służebnych zadaniach, takich jak pełnienie funkcji czytelniczki w Senacie. Wraz ze wzrostem obowiązków sekretarza rosła rola głównego referenta, a w latach sześćdziesiątych praca przekształciła się w szanowane stanowisko z licznymi obowiązkami. Główny referendarz stał się znany jako zastępca sekretarza Senatu i odpowiadał za zastępowanie sekretarza w razie nieobecności oraz wykonywanie obowiązków administracyjnych 1960 wydziałów podległych Kancelarii Sekretarza.
Większość sekretarzy Senatu spędziła swoją karierę służąc Senatowi w takim czy innym charakterze. Kilku nawet spędziło kadencje jako senatorowie wybrani. W 1985 roku na to stanowisko została wybrana pierwsza kobieta, Jo-Anne Coe. Odkąd Coe został zaprzysiężony, do urzędu wybrano wiele kobiet-sekretarek, znaczna liczba, biorąc pod uwagę, że żadna kobieta nie zajmowała tego stanowiska przed 1985 rokiem.
Dziś sekretarz Senatu jest głęboko zaangażowany w różnorodne prace i obowiązki Senatu. Zajmuje się obowiązkami w zakresie od finansowych, legislacyjnych do administracyjnych. W tych obowiązkach asystuje asystent sekretarza.