Często różnica między zmęczeniem a osłabieniem mięśni polega na nadużywaniu określonej grupy mięśni lub chorobie lub infekcji, która dotyczy mięśni. Zmęczenie i osłabienie powodują te same objawy, więc samodiagnoza i rozróżnienie między nimi może stać się trudne. Podczas forsownych ćwiczeń mięśnie mogą przez krótki czas ulegać zmęczeniu, ale zwykle jest to tylko przejściowy efekt uboczny. Osłabienie grup mięśni, które trwa przez dłuższy czas, może czasami oznaczać chorobę mięśni lub przynajmniej osłabienie, które wynika z niewłaściwego użycia grupy mięśni.
Kiedy dana osoba bierze udział w intensywnym programie ćwiczeń, który wyczerpuje określone grupy mięśni, np. w treningu siłowym lub oporowym, zmęczenie i osłabienie mięśni mogą wystąpić jednocześnie. U osób regularnie ćwiczących zmęczenie często trwa tylko przez krótki czas, a długotrwałe osłabienie mięśni jest rzadkie. Oba mogą trwać dłużej u osób, które niewłaściwie wykorzystują grupy mięśniowe podczas ćwiczeń, a te skutki uboczne często leczy się odpowiednim odpoczynkiem. Często zaleca się, aby dana osoba, niezależnie od poziomu sprawności, nie ćwiczyła codziennie tej samej grupy mięśniowej.
Syndrom chronicznego zmęczenia mięśni może być również przyczyną związku między tymi dwoma, ponieważ zmęczenie to trwa dłużej i nie jest łagodzone przez sam odpoczynek. Fibromialgia jest stanem, który z biegiem czasu obejmuje silne zmęczenie mięśni i często powoduje osłabienie wielu różnych części ciała. Osłabienie mięśni, a nie zmęczenie, zwykle wiąże się z przejściową lub długotrwałą utratą funkcji określonej grupy mięśni z powodu choroby lub infekcji. Jeśli osłabienie mięśni utrzymuje się przez dłuższy czas, należy zwrócić się o pomoc lekarską, ponieważ może to być objaw urazu rdzenia kręgowego lub zawału serca.
Różnice w leczeniu zmęczenia i osłabienia mięśni są bardzo różne, ale mogą być również powiązane w zależności od stanu, który powoduje te objawy. Zwykle zmęczenie można leczyć odpowiednią resztą mięśni, zdrową dietą i delikatnym programem ćwiczeń. Z drugiej strony osłabienie mięśni można również leczyć odpoczynkiem, a jeśli jest cięższe lub bardziej przewlekłe, można zalecić łagodne ćwiczenia i leki na receptę, zwłaszcza jeśli stan jest spowodowany zaburzeniami tarczycy lub hormonalnymi. Oba te stany mogą często sygnalizować, że choroba mięśni, w odpowiedzi na wirusa lub infekcję, atakuje mięśnie, powodując, że ważne jest zajęcie się objawami, które trwają dłużej niż kilka dni.