Malaria była powszechna w wielu tropikalnych i subtropikalnych regionach świata – regionach, które są rodzime dla ludów, w których występuje anemia sierpowata. Ta obserwacja dała podstawę do ustalenia związku między anemią sierpowatą a malarią. Naukowcy potwierdzili również, że osoby z cechą sierpowatokrwinkową, która nie jest chorobą, wykazują większą odporność na rozwój malarii niż osoby bez tej choroby lub tej cechy, ustanawiając w ten sposób inny związek między tymi dwiema chorobami. Niektórzy naukowcy uważają również, że informacje te potwierdzają działanie teorii doboru naturalnego. Doszli do wniosku, że ewolucja łączy anemię sierpowatą i malarię w pozytywnym świetle, sugerując, że zdolność organizmu do rozwoju zdeformowanych lub sierpowatych czerwonych krwinek sprawiła, że rodzime populacje tropików „przystosowały się” do przetrwania.
Chociaż nie wiadomo dokładnie, w jaki sposób osoby z anemią sierpowatą są lepiej odporne na malarię, naukowcy są przekonani, że w grę wchodzi wiele czynników. Na przykład czerwone krwinki osoby z tą cechą mogą sierpować, gdy ciśnienie tlenu we krwi żylnej, czyli krwi żylnej, jest niskie. Podejrzewa się, że zakażenie krwinek czerwonych pasożytami wywołującymi malarię powoduje również niskie ciśnienie tlenu i prowadzi do sierpowania. Sierpowate krwinki mogą być postrzegane przez układ odpornościowy jako najeźdźcy i niszczone, zanim pasożyty zdążą całkowicie zaatakować. Niektórzy sugerują również, że pasożyty odpowiedzialne za malarię mogą zostać zniszczone bezpośrednio w samych komórkach z cechą sierpowatą.
Niektórzy jednak kwestionują powiązania między anemią sierpowatą a malarią. Fakt, że osoba z niedokrwistością sierpowatą generalnie ma genetyczną odporność na malarię, wcale nie oznacza, że jest ona odporna na pasożyta odpowiedzialnego za tę chorobę. Taka osoba ma co najmniej 25% szans na zapadnięcie na malarię i śmierć z jej powodu. Jest to jeden z wielu faktów, które powodują, że niektórzy lekarze, badacze, naukowcy i laicy odrzucają teorię doboru naturalnego łączącą te dwie choroby. Dobór naturalny nie uwzględniłby światowej migracji populacji rodzimych w tropikach i subtropikach do regionów takich jak Europa i Ameryka Północna, gdzie malaria nigdy nie była tak powszechna jak kiedyś w ciepłym, wilgotnym klimacie.
Osoby cierpiące na anemię sierpowatą zwykle umierają przedwcześnie z powodu rozwoju zdeformowanych czerwonych krwinek wprowadzonych przez rzekomą ochronę ewolucji. Inną kwestią, która wywołuje spór dotyczący naturalnego i korzystnego związku między anemią sierpowatą a malarią, jest fakt, że w Afryce podstawowe produkty żywnościowe bogate w substancję zwaną rodankiem, takie jak maniok i ignam afrykański. Udowodniono, że tiocyjanian jest środkiem zapobiegającym chorobie, a w czasach, gdy te produkty spożywcze były spożywane jako podstawowe produkty, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa była praktycznie nieznana. Jeśli krwinki w kształcie sierpa są korzystne w ochronie przed malarią, pytanie, dlaczego żywność o naturalnych właściwościach przeciwmroczkowych miałaby być podstawą w regionie malarii, spowodowała, że niektórzy ludzie wątpią w naturalny związek, który jest korzystny między tymi dwiema chorobami.