Szereg badań naukowych, w większości przeprowadzonych w ciągu ostatnich kilku dekad, sugeruje, że istnieje silny związek między padaczką a depresją. Większość dowodów na to powiązanie dotyczy empirycznej korelacji między tymi dwoma warunkami. Osoby z depresją są znacznie bardziej podatne na rozwój padaczki, a osoby z padaczką znacznie częściej popadają w depresję.
Dowody na korelację między tymi warunkami są dość rozstrzygające. Badanie z 2004 roku opublikowane w Neurology wykazało, że wskaźnik depresji u chorych na padaczkę wydaje się być około trzy razy wyższy niż wskaźnik u osób z innymi chorobami przewlekłymi. Odkryto również, że depresja często nie jest leczona u epileptyków, częściowo dlatego, że przebiega inaczej niż w typowych przypadkach. Na przykład wydaje się, że chorzy na depresję często doświadczają drażliwości i niepokoju. Wskaźnik samobójstw u osób z padaczką jest – według niektórych szacunków – dziesięciokrotnie wyższy niż wskaźnik dla normalnej populacji.
Istnienie biologicznego związku między padaczką a depresją jest teoretycznie, ale niezbyt dobrze poznane. Niektórzy naukowcy sugerowali, że niedobory neuroprzekaźników dopaminy, serotoniny, norepinefryny i GABA mogą być odpowiedzialne za obie te choroby. Postawiono również hipotezę o powiązaniach genetycznych. Istnieje jednak niewiele dowodów eksperymentalnych na poparcie lub dokładniejsze opisanie tego rodzaju powiązania.
Świadomość związku między epilepsją a depresją powoli rośnie. Współcześni obserwatorzy twierdzą, że depresja u chorych na padaczkę była przez długi czas ignorowana. Sugerują, że przeoczenie to wynikało z przekonania, że objawy depresji są rozsądną, przewidywalną i niepatologiczną reakcją na cierpienie związane z padaczką. Próby przeciwdziałania temu przekonaniu obejmują badanie opublikowane w 2003 roku w Epilepsy Currents, w którym stwierdzono, że związek między epilepsją a depresją nie nasila się wraz z coraz cięższymi lub częstszymi napadami.
Istnienie depresji u osób z padaczką ma wpływ na leczenie i jakość życia. Kilka badań sugeruje, że w przypadku nieuleczalnej padaczki, której nie można całkowicie kontrolować, zmniejszenie depresji powinno być ważniejszym celem niż zmniejszenie częstości napadów. Oznacza to, że jeśli pewna liczba napadów jest nieunikniona, jakość życia poprawia się bardziej, gdy opiekunowie skupiają się na leczeniu depresji. Stosowanie leków przeciwdepresyjnych u osób z padaczką nie jest dobrze zbadane. Niektórzy naukowcy uważają, że antydepresanty, a zwłaszcza selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), zwiększają prawdopodobieństwo napadów, ale to twierdzenie jest kontrowersyjne.