Układ limfatyczny i układ odpornościowy to dwa różne układy organizmu, ale są ze sobą powiązane na wiele sposobów. Układ odpornościowy istnieje w całym ciele, ale większość jego aktywnych składników porusza się po fizycznej ścieżce układu limfatycznego. Bez naczyń limfatycznych różne funkcje układu odpornościowego byłyby prawie bezużyteczne. Wiele mechanizmów obronnych organizmu opiera się na białych krwinkach i dodatkowym uwalnianiu tlenu odfiltrowanego z układu limfatycznego. Komórki te są transportowane do potrzebnego obszaru, aby zwalczać cząstki, które układ odpornościowy uważa za obce i potencjalnie niebezpieczne.
Związek między układem limfatycznym a układem odpornościowym można najpierw zaobserwować w jednym z drugorzędnych narządów układu limfatycznego, węźle chłonnym. Każde białko, takie jak te kodowane w wirusie grypy lub obecne w skorupiakach, może być postrzegane przez organizm jako antygen. Alergie zwierząt można zwykle przypisać obecności niechcianego białka, tak jak w przypadku reakcji alergicznej na koty, ponieważ koci łupież zawiera duże ilości określonego białka. Węzły chłonne pozyskują antygen przez układ krążenia drogami limfatycznymi, a następnie „wprowadzają” antygen do naiwnych komórek układu odpornościowego, takich jak limfocyty T CD4, aby rozpocząć proces tworzenia inteligentnej odpowiedzi immunologicznej na substancję. Węzły chłonne mają również wysokie stężenie makrofagów układu odpornościowego, czyli komórek, które trawią niechcianą materię, pomagając w oczyszczaniu krwi i samej limfy.
Limfocyty, o których wiadomo, że są ważne zarówno dla układu limfatycznego, jak i układu odpornościowego, są rodzajem ogólnych białych krwinek, które organizm może różnicować do określonych zadań, w których pośredniczy układ odpornościowy. Limfocyty rosną w szpiku kostnym, zwłaszcza w kościach długich ciała, takich jak kość udowa. Niektóre limfocyty migrują do grasicy i są rozdzielane na komórki T, które identyfikują, bezpośrednio atakują lub niszczą patogeny na różne inne sposoby, w zależności od dokładnego typu komórki T, którą staje się limfocyt. Limfocyty mogą być również podzielone na komórki B jeszcze w szpiku kostnym. Po dojrzewaniu komórki B przyczyniają się do rozwoju układu limfatycznego i odpornościowego, wytwarzając i przyspieszając przeciwciała zwalczające już rozpoznane cząstki zakaźne w całym ciele.
Alergie na rzeczy takie jak kurz, pleśnie i pyłki są również pośredniczone przez układ limfatyczny i układ odpornościowy. Po ekspozycji na substancję drażniącą, osoby uczulone wytwarzają przeciwciała, limfocyty T i limfocyty B, które są na nią wrażliwe. Przeciwciała wiążą się z komórkami tucznymi, innym rodzajem białych krwinek, które wytwarzają histaminę, która jest przyczyną najbardziej widocznych objawów alergii.