Fenyloketonuria (PKU) to choroba dziedziczna, w której organizm nie jest w stanie rozkładać fenyloalaniny, niezbędnego aminokwasu występującego w żywności zawierającej białko, takiej jak ser, mięso i mleko. Nie ma wielu różnych przyczyn fenyloketonurii, ponieważ choroba dziedziczna oznacza, że choroba występuje w rodzinie. W tym sensie można powiedzieć, że jedną z przyczyn fenyloketonurii jest to, że oboje rodzice chorej osoby noszą i przekazują dziecku wadliwy gen hydroksylazy fenyloalaniny (PAH). Generalnie jednak mutacje w genie PAH są przyczyną fenyloketonurii, przy czym różne mutacje określają ciężkość stanu.
Jako zaburzenie autosomalne recesywne, fenyloketonuria występuje, gdy dziecko odziedziczy wadliwy gen PAH od obojga rodziców. Rodzice osoby dotkniętej chorobą niekoniecznie cierpią na tę chorobę, ponieważ mają tylko jedną wadliwą kopię genu, a nie dwie, jak ich dziecko. Osoba, która jest nosicielem genu, ale nie ma zaburzenia, jest określana jako nosiciel. W większości przypadków nosiciele przekazują gen nieświadomie. Dzieje się tak, ponieważ nosiciele zwykle nie wykazują żadnych objawów choroby, a zatem nie zdają sobie sprawy, że są nosicielami wadliwego genu.
Chociaż mutacje w genie PAH są przyczyną fenyloketonurii, różne poziomy tych mutacji są odpowiedzialne za różne formy fenyloketonurii. Aby to zrozumieć, najlepiej najpierw uzyskać podstawowe informacje na temat samego zaburzenia. Zasadniczo gen PAH zawiera instrukcje umożliwiające organizmowi wytwarzanie enzymu hydroksylazy fenyloalaniny, który jest odpowiedzialny za rozkład fenyloalaniny i przekształcanie jej w inne związki. Mutacje w genie PAH mogą zmniejszyć lub całkowicie zatrzymać produkcję tego enzymu, co z kolei umożliwia akumulację fenyloalaniny w nadmiernych ilościach w organizmie. Nagromadzenie tego aminokwasu jest niebezpieczne, ponieważ może uszkodzić ośrodkowy układ nerwowy i spowodować uszkodzenie mózgu.
Łagodne formy zaburzenia, takie jak wariant fenyloketonurii, występują, gdy mutacja genu nadal pozwala na utrzymywanie się pewnej aktywności enzymów w organizmie, skutecznie pomagając w rozkładaniu fenyloalaniny. Postać cięższa, klasyczna fenyloketonuria, występuje, gdy aktywność enzymu jest nieobecna lub zmniejszona do punktu, w którym może nastąpić nagromadzenie aminokwasu. Chociaż różne mutacje w genie PAH determinują ciężkość stanu osoby dotkniętej chorobą, uważa się, że inne geny mogą również odgrywać rolę w nasileniu fenyloketonurii, chociaż niewiele na ten temat wiadomo.