W Stanach Zjednoczonych używanych jest kilka różnych systemów autostrad, w tym drogi międzystanowe kontrolowane przez władze federalne, starsze autostrady amerykańskie i drogi krajowe. Każdy system wykorzystuje własną metodę generowania numerów autostrad, chociaż zwykle jest metoda na szaleństwo. Numery autostrad mają na celu ułatwienie nawigacji poprzez usunięcie niejednoznaczności nazw ulic, które mogą zmieniać się ze stanu na stan. Gdyby kierowca rozumiał, w jaki sposób te numery są przypisane, znałby ogólny kierunek nieznanej autostrady i ogólny obszar kraju, przez który przejeżdża.
Przed rokiem 1925 było bardzo niewiele oficjalnych numerów autostrad. Poszczególne drogi lub szlaki zostałyby połączone w trasy międzystanowe o nazwach takich jak Lincoln Highway lub Dixie Overland Highway. Te szlaki jazdy uzupełniały stowarzyszenia zajmujące się ich ochroną i promocją, chociaż niektóre z tych stowarzyszeń powstały z powodów bardziej komercyjnych. Kierowcy chcący przejechać przez cały kraj jednym z tych szlaków często byli zdezorientowani, gdy kilka różnych tras nakładało się lub korzystało z tych samych dróg. Używanie nazw do oznaczania autostrad międzystanowych wkrótce stało się zbyt problematyczne dla ogólnej turystyki. W 1925 r. odbyły się zebrania mające na celu wprowadzenie w życie nowego planu ujednoliconych numerów autostrad w miejsce niejednoznacznych nazw szlaków.
Numery autostrad w USA są przydzielane zgodnie z kierunkiem i przeznaczeniem. Trasy biegnące wschód/zachód otrzymują liczby parzyste, natomiast trasy północ/południe otrzymują liczby nieparzyste. Najniższe liczby zaczynają się na północnej granicy w pobliżu Kanady i wschodniego wybrzeża Maine. Dlatego US Highway 1 to trasa północ/południe rozpoczynająca się w Maine, a US Highway 2 to trasa wschód/zachód, która biegnie wzdłuż granicy z Kanadą. Numery dla amerykańskiego systemu autostrad są następujące po sobie, a ich liczba rośnie w miarę zbliżania się do zachodniego wybrzeża i Zatoki Meksykańskiej.
Trzycyfrowe numery autostrad często oznaczają ostrogi lub odgałęzienia od głównej trasy międzystanowej. Jednym z przykładów jest San Francisco Bay Area. Główną trasą wschód/zachód przez ten obszar jest I-80, ale odgałęzienia tej autostrady obejmują I-280, I-580, I-680, I-880 i I-980. Objazd wokół dużego miasta może mieć cyfrę „2” poprzedzającą nazwę głównej autostrady międzystanowej. Na przykład I-275 jest kołową ostrogą międzystanową, która omija Cincinnati w stanie Ohio i łączy się na obu końcach z I-75. Ponadto autostrady mogą być ponumerowane zgodnie z drogami, które łączą; I-805 w San Diego faktycznie łączy trasę I-8 wschód/zachód z trasą I-5 północ/południe kilka mil na wschód od miejsca, w którym przecinają się dwie autostrady.
Wszystkie numery autostrad podlegają auspicjom Amerykańskiego Stowarzyszenia Oficerów Dróg Krajowych i Transportu (AASHTO), organizacji, która zatwierdziła pierwsze numery autostrad w 1925 roku. AASHTO współpracuje z innymi agencjami rządowymi w celu wyznaczenia nowych numerów zgodnie z ich systemem. Poszczególne stany mogą również tworzyć numery dla nowych dróg budowanych w ich granicach i nie zawsze są zobowiązane do akceptowania numerów przyjętych przez sąsiednie państwa. Może to spowodować pewne zamieszanie dla kierowców, ponieważ jedna numerowana autostrada stanowa może stać się zupełnie inną numerowaną autostradą w następnym stanie. Łącząc te drogi pod jednym sztandarem US Highway, AASHTO ma nadzieję na wyeliminowanie większości zamieszania.