Η ιστορία της μεθαδόνης ανάγεται στη Γερμανία κατά τη διάρκεια του Β’ Παγκοσμίου Πολέμου και αρχικά σχεδιάστηκε για να είναι παυσίπονο. Το φάρμακο που συντέθηκε για πρώτη φορά το 1939, έμεινε στην άκρη μέχρι μετά τον πόλεμο, όταν οι Ηνωμένες Πολιτείες άρχισαν να δοκιμάζουν τη χημική ουσία. Το 1968, μετά από χρόνια δοκιμών ως παυσίπονου και με το φάρμακο να είχε πολλές εμπορικές ονομασίες, το ιστορικό της μεθαδόνης δείχνει ότι χρησιμοποιήθηκε επιτυχώς για τη θεραπεία της εξάρτησης από τα οπιούχα στις ΗΠΑ Κατά τη διάρκεια της ιστορίας της μεθαδόνης, το φάρμακο έχει εξελιχθεί από ενέσιμο φάρμακο σε ένα δισκίο και μετά σε ένα υγρό.
Στη Γερμανία της δεκαετίας του 1930, οι επιστήμονες εργάστηκαν σε ένα πιθανό φάρμακο που θα ανακούφιζε τον πόνο από τους τραυματισμούς στο πεδίο της μάχης και θα βοηθούσε στη διαχείριση του πόνου ενώ εκκένωση των θυμάτων από το πεδίο της μάχης. Η ιστορία της μεθαδόνης δείχνει ότι αυτές οι δοκιμές συντομεύτηκαν και τελικά σταμάτησαν με την έλευση του πολέμου, αφήνοντας τις δοκιμές και τις δοκιμές του φαρμάκου ελλιπείς. Με το τέλος του Β’ Παγκοσμίου Πολέμου, οι Αμερικανοί βρέθηκαν στην κατοχή τους το κτίριο που στέγαζε την πατέντα και τα αρχεία του φαρμάκου, που τότε ονομαζόταν Polamidon. Οι Αμερικανοί άρχισαν να δοκιμάζουν το φάρμακο το 1947 και τελικά μετονόμασαν τη χημική ουσία Dolophine.
Σύμφωνα με αναφορές που περιγράφουν λεπτομερώς την ιστορία της μεθαδόνης, μια αμερικανική φαρμακευτική εταιρεία, η Eli-Lilly, διεξήγαγε τις πρώτες αμερικανικές δοκιμές του φαρμάκου με το όνομα Dolophine από τη λατινική λέξη για πόνο, «dolor» και τη γαλλική λέξη για το τέλος, «fin .» Αρκετοί άνθρωποι πίστευαν, αν και εσφαλμένα, ότι η ιστορία της ονομασίας της μεθαδόνης χρησιμοποιούσε τη Δολοφίνη ως ένα είδος πίστωσης στον Αδόλφο Χίτλερ. Κατά τη δεκαετία του 1950, αποδεικνύεται στην ιστορία της μεθαδόνης ότι δεν υπήρχε σχεδόν καθόλου χρήση ή ενδιαφέρον για το φάρμακο. Μόλις τη δεκαετία του 1960 η Δρ Marie Nyswander και ο Dr. Vincent Dole ανακάλυψαν το φάρμακο σε ιατρικά περιοδικά και αποφάσισαν να το δοκιμάσουν σε ασθενείς εθισμένους στην ηρωίνη.
Το φάρμακο, που τώρα ονομάζεται μεθαδόνη, φάνηκε να καταπολεμά τα συμπτώματα στέρησης ενός ατόμου εθισμένου στην ηρωίνη, ενώ δεν εθίζει το ίδιο. Η ανοχή ήταν επίσης αργή να αναπτυχθεί κατά τη χρήση της μεθαδόνης σε εθισμένους στα οπιούχα και η μεθαδόνη φαινόταν πιο ήπια για το ήπαρ, τα νεφρά και άλλες περιοχές του ανθρώπινου σώματος από όχι μόνο την ηρωίνη, αλλά και τα άλλα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την καταπολέμηση του εθισμού. Δίνονται ως ρόφημα, τα δισκία ή οι κρύσταλλοι μεθαδόνης διαλύονται σε ένα ποτήρι νερό ή αρωματισμένο ρόφημα και καταπίνονται από το στόμα από τον ασθενή.