Η μετάδοση της σύφιλης γίνεται κυρίως μέσω της σεξουαλικής επαφής. Το βακτήριο που προκαλεί τη σύφιλη, το Treponema pallidum, υπάρχει συχνά στις στοματικές πληγές ή στα γεννητικά όργανα σε ορισμένα στάδια της νόσου. Αυτό το βακτήριο μπορεί να μεταδοθεί, μεταδίδοντας επομένως λοίμωξη από σύφιλη, σε άλλους μέσω άμεσης επαφής με μικροσκοπικά σπασίματα στο δέρμα τους ή μέσω των βλεννογόνων. Αν και λιγότερο συχνή, η μετάδοση της σύφιλης μπορεί επίσης να συμβεί εκ γενετής ή μέσω μεταγγίσεων αίματος. Αντί να προκαλούνται από άμεση επαφή με πληγές όπως στη σεξουαλική μετάδοση, αυτοί οι τύποι μετάδοσης συμβαίνουν μέσω επαφής με αίμα που έχει μολυνθεί με το βακτήριο Treponema pallidum.
Υπάρχουν τέσσερα κύρια στάδια μόλυνσης με σύφιλη. Η σεξουαλική μετάδοση της σύφιλης συμβαίνει κυρίως στο πρώτο και το δεύτερο στάδιο, όταν ένα μολυσμένο άτομο έχει συχνά πληγή ή βλάβες στα γεννητικά του όργανα ή στο στόμα του. Αυτές οι πληγές και οι βλάβες συχνά περιέχουν υψηλές ποσότητες βακτηρίων Treponema pallidum, τα οποία μπορούν να μεταδοθούν σε κάποιον του οποίου το σπασμένο ή ερεθισμένο δέρμα ή βλεννογόνοι, όπως αυτά που βρίσκονται στο στόμα και τα γεννητικά όργανα, έρχονται σε επαφή μαζί τους. Τα τελευταία στάδια της νόσου, γνωστά ως λανθάνουσα και τριτογενής σύφιλη, είναι λιγότερο πιθανό να σχετίζονται με τη σεξουαλική μετάδοση, καθώς οι μολυσματικές πληγές και βλάβες είναι λιγότερο συχνές.
Ενώ η περισσότερη μετάδοση της σύφιλης συμβαίνει μέσω της σεξουαλικής οδού, μερικές φορές μπορεί να συμβεί εκ γενετής ή πριν από τη γέννηση. Αυτή η μορφή μετάδοσης της σύφιλης συμβαίνει όταν μια έγκυος μητέρα έχει βακτήριο Treponema pallidum στο αίμα της, μια κατάσταση που μπορεί να υπάρχει σε όλα τα στάδια της λοίμωξης από σύφιλη. Ενώ μια έγκυος μητέρα και το αγέννητο μωρό της δεν μοιράζονται το ίδιο αίμα, τα κυκλοφορικά τους συστήματα συνδέονται μέσω του πλακούντα, του οργάνου που τροφοδοτεί το μωρό με το οξυγόνο και τα θρεπτικά συστατικά που χρειάζεται. Εκτός από το ότι είναι διαπερατός σε θρεπτικά συστατικά και οξυγόνο, ο πλακούντας είναι επίσης διαπερατός από τα βακτήρια Treponema pallidum, επομένως μπορεί να περάσει από το αίμα της μητέρας στο αναπτυσσόμενο μωρό.
Η μετάδοση της σύφιλης μπορεί επίσης να συμβεί μέσω της αιματογενούς οδού όταν ένα άτομο λαμβάνει μετάγγιση αίματος από μολυσμένο δότη. Όπως και με τη συγγενή μετάδοση της σύφιλης, αυτό μπορεί να συμβεί σε οποιοδήποτε στάδιο μόλυνσης. Σε πολλές ανεπτυγμένες χώρες, αυτό είναι σχετικά σπάνιο, καθώς το αίμα που χορηγείται συνήθως ελέγχεται για σύφιλη πριν μεταγγιστεί σε άλλο άτομο. Ωστόσο, δεδομένου ότι υπάρχει κάποιος κίνδυνος, τα άτομα που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για σύφιλη ή που λαμβάνουν θεραπεία για σύφιλη συνήθως συνιστάται να μην δίνουν αίμα έως ότου υποβληθούν σε εξέταση αίματος που επιβεβαιώνει την απουσία μόλυνσης.