Υπάρχουν μερικοί διαφορετικοί παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο του συνδρόμου Down, το οποίο είναι μια ισόβια γενετική πάθηση που προκαλείται από χρωμοσωμικές ανωμαλίες που εμφανίζονται ενώ το έμβρυο εξακολουθεί να αναπτύσσεται. Γενικά, οι δύο πιο σημαντικοί παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο του συνδρόμου Down περιλαμβάνουν την ηλικία της μητέρας και το οικογενειακό ιστορικό της πάθησης. Αυτό μπορεί να σημαίνει ότι ένας γονέας ή μέλος της οικογένειας είναι απλώς φορέας του συνδρόμου Down, αλλά στην πραγματικότητα δεν έχει την πάθηση ή ότι ένα μέλος της οικογένειας ή ένας αδερφός γεννήθηκε με αυτό. Η παρουσία γονιδίων του συνδρόμου Down σε μια οικογένεια είναι ένας από τους πιο σημαντικούς παράγοντες που αυξάνει τον κίνδυνο να έχει την πάθηση ένα άλλο μωρό.
Οι γιατροί έχουν διαπιστώσει ότι οι γυναίκες που μένουν έγκυες αργότερα στη ζωή τους παρουσιάζουν μεγαλύτερο κίνδυνο να αποκτήσουν μωρό με σύνδρομο Down. Γενικά, ο κίνδυνος του συνδρόμου Down αρχίζει να αυξάνεται στην ηλικία των 35 ετών και στη συνέχεια συνεχίζει να αυξάνεται κάθε χρόνο που μια γυναίκα παραμένει σε αναπαραγωγική ηλικία. Υπάρχουν εξετάσεις που μπορούν να γίνουν ενώ μια γυναίκα είναι έγκυος και μπορούν να εκτιμήσουν τον κίνδυνο να γεννηθεί το μωρό με σύνδρομο Down, προκειμένου οι γυναίκες να έχουν όσο το δυνατόν περισσότερες πληροφορίες. Ορισμένες από αυτές τις εξετάσεις μπορεί να επιστρέψουν ψευδείς πληροφορίες και ένας γιατρός μπορεί να ζητήσει πρόσθετες, ελαφρώς πιο επικίνδυνες εξετάσεις για να προσδιορίσει με βεβαιότητα εάν το έμβρυο έχει σύνδρομο Down εάν υπάρχει άλλος παράγοντας κινδύνου.
Ο δεύτερος παράγοντας που αυξάνει τον κίνδυνο του συνδρόμου Down είναι το οικογενειακό ιστορικό της πάθησης. Εάν ένα μέλος της οικογένειας έχει σύνδρομο Down, είναι πιθανό ότι ένας γονέας είναι φορέας του γονιδίου και θα μπορούσε ενδεχομένως να το μεταδώσει στο μωρό. Εάν ένας αδελφός ή μια αδερφή στην οικογένεια έχει σύνδρομο Down ή εάν ένα έμβρυο είχε αποφασιστεί ότι είχε την πάθηση στο παρελθόν, αυτό καθιστά επίσης πολύ πιο πιθανό να εμφανιστεί ξανά η πάθηση.
Εκτός από αυτούς τους παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης συνδρόμου Down, η ιατρική έρευνα δεν έχει εντοπίσει άλλους συμπεριφορικούς ή περιβαλλοντικούς παράγοντες. Είναι πιθανό η πάθηση να εμφανιστεί τυχαία, χωρίς ιατρική εξήγηση που μπορεί να προσδιοριστεί. Συγκεκριμένες ερωτήσεις σχετικά με παράγοντες κινδύνου ή γενετική προδιάθεση θα πρέπει να απευθύνονται σε γιατρό. Μπορεί να παρέχει συγκεκριμένες συμβουλές και πληροφορίες σχετικά με το τι πρέπει να αναμένεται μέσω της ανατροφής των παιδιών με σύνδρομο Down και συγκεκριμένες ανησυχίες για την υγεία που μπορεί να σχετίζονται με την πάθηση, πέρα από τις αναμενόμενες αλλαγές στη φυσική εμφάνιση και άλλα πνευματικά χαρακτηριστικά.