Για περίπου 20 εκατομμύρια χρόνια, πριν από 23 έως 3 εκατομμύρια χρόνια, η Νότια Αμερική ήταν μια νησιωτική ήπειρος, με τη δική της μοναδική πανίδα. Η αφετηρία αυτής της διαφοροποίησης κληρονομήθηκε από την υπερήπειρο Γκοντβάνα, η οποία αποτελείται από τη Νότια Αμερική που συνδέεται με την Ανταρκτική (που ήταν δασωμένη εκείνη την εποχή) και την Αυστραλία για περίπου 150 εκατομμύρια χρόνια. Αυτή η μοναδική πανίδα Gondwanan περιλάμβανε πολυάριθμες μαρσιποφόρες (τώρα μοιρασμένες μεταξύ Αυστραλίας και Νότιας Αμερικής), συμπεριλαμβανομένων των σαρκοφάγων μαρσιποφόρων, των στρουθιονιδών (που αντιπροσωπεύονται σήμερα από τη ρεά, του εμού και της στρουθοκαμήλου), μια ποικίλη πανίδα των πτηνών και μοναδικά φυτά, συμπεριλαμβανομένων πολλών κυκάνων (θεωρούνται ζωντανά) απολιθώματα) και της οικογένειας Proteaceae, με όμορφα ροζ και άσπρα λουλούδια. Πολλά από αυτά δεν είναι εξαφανισμένα ζώα ή φυτά, αλλά μεγάλος αριθμός συγγενών τους έχουν εξαφανιστεί τα τελευταία εκατομμύρια χρόνια.
Επειδή αυτό που θεωρούμε ως «τυπικά θηλαστικά» εξελίχθηκε στη Βόρεια Αμερική και την Ευρασία, η Νότια Αμερική δεν τα είχε μέχρι να συνδεθεί με τη Βόρεια Αμερική μόλις πριν από 3 εκατομμύρια χρόνια, ένα γεγονός γνωστό ως Great American Interchange. Πριν από αυτό, τα ενδημικά θηλαστικά της Νότιας Αμερικής αποτελούνταν από μαρσιποφόρα, ξεναρθάνες (αρμαδίλους, μυρμηγκιοφάγους και νωθρούς), πολλά διαφορετικά οπληφόρα (εξαφανισμένη τάξη Notoungulata-«νόγοι οπληφόροι»), λιτόπτερα (περίεργα θηλαστικά με μακρυά μύτη που έπαιζαν αυτόν τον ρόλο της μέσης) -επιπέδων φυλλομετρητές, όπως καμήλες και άλογα σε άλλες ηπείρους), αστραπόθερες (μερικές φορές ονομάζονται «σταυρός μεταξύ ενός μικρού ελέφαντα και ενός μεγάλου ταπίρου») και πυροθήρες (μεγάλοι οπληφόροι που μοιάζουν με μαστάντον/τάπιρ). Η πλειοψηφία αυτών είναι εξαφανισμένα ζώα. Ολόκληρη η ομάδα των ενδημικών οπληφόρων της Νότιας Αμερικής, το Meridungulata, αποτελείται από εξαφανισμένα ζώα.
Σε αντίθεση με την Αφρο-Ευρασία, όπου κυριαρχούσαν τα θηλαστικά του πλακούντα, και η Αυστραλία, όπου κυριαρχούσαν τα μαρσιποφόρα, η Νότια Αμερική ήταν ένα μοναδικό εξελικτικό πεδίο μάχης όπου πλακούντες, μαρσιποφόροι και μερικοί παράξενοι (“Terror Birds”) ανταγωνίζονταν μεταξύ τους για την υπεροχή Το Στο τέλος, τα μαρσιποφόρα και τα Terror Birds χάθηκαν, συγκλονισμένοι από Αφρο-Ευρασιατικούς πλακούντες που εισέβαλαν κατά τη διάρκεια του Μεγάλου Αμερικανικού Σταθμού. Πολλά από τα μαρσιποφόρα που δεν έχουν ενταχθεί στις τάξεις των εξαφανισμένων ζώων είναι μικρά και ζουν ψηλά στην οροσειρά των Άνδεων, τη μεγαλύτερη οροσειρά της Γης. Μερικά από τα εξαφανισμένα ζώα που ζούσαν στη Νότια Αμερική και κατηγοριοποιήθηκαν ως μαρσιποφόρα περιλαμβάνουν τον Thylacosmilus, έναν σαρκοφόρο οδοντωτό αρπακτικό, και τους βοργιαενίδες, αρματοριακούς αρπακτικούς σε σχήμα βίδρας/λύκου. Τα αντίθετα ήταν πανταχού παρόντα και πιο πολλά από τα σημερινά.