Η ιβουπροφαίνη και η καφεΐνη μαζί μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικό αναλγητικό από την ιβουπροφαίνη μόνη της, σύμφωνα με ορισμένες έρευνες. Η καφεΐνη μπορεί να έχει τις δικές της αναλγητικές ιδιότητες και είναι διαθέσιμη με το αναλγητικό ακεταμινοφαίνη στις ΗΠΑ. Από το 2011, ένας συνδυασμός καφεΐνης και αναλγητικού ιβουπροφαίνης δεν κυκλοφορεί στην αγορά στις ΗΠΑ.
Μια έρευνα για την ανακούφιση από τον πόνο της κεφαλαλγίας έντασης διεξήχθη μεταξύ ατόμων που υπέφεραν από τουλάχιστον τρεις πονοκεφάλους το μήνα. Στους συμμετέχοντες στη μελέτη δόθηκε είτε ιβουπροφαίνη και καφεΐνη, ιβουπροφαίνη μόνο, καφεΐνη μόνο ή εικονικό φάρμακο που δεν περιείχε κανένα φάρμακο. Χρησιμοποιώντας χρονόμετρα, ζητήθηκε από τους συμμετέχοντες να υποδείξουν εάν και πότε άρχισαν να αισθάνονται ανακούφιση από τον πόνο και πότε ο πόνος τους υποχώρησε σημαντικά.
Οι συμμετέχοντες που έπαιρναν τόσο ιβουπροφαίνη όσο και καφεΐνη αισθάνθηκαν ανακούφιση από τον πόνο πιο γρήγορα. Επιπλέον, το 80% των συμμετεχόντων στη μελέτη που έλαβαν συνδυασμό αυτών των ουσιών δήλωσαν ότι ένιωσαν μια συνολική σημαντική βελτίωση στον πόνο του πονοκεφάλου, έναντι 67% για εκείνους που έπαιρναν ιβουπροφαίνη από μόνη της. Συνολικά το 61% που έπαιρνε καφεΐνη ένιωσε αξιοσημείωτη βελτίωση στον πόνο τους σε σύγκριση με το 56% όσων έλαβαν εικονικό φάρμακο. Είναι σημαντικό, ωστόσο, να σημειωθεί ότι οι συμμετέχοντες στη μελέτη που έλαβαν ιβουπροφαίνη και καφεΐνη μαζί ή καφεΐνη μόνη τους είχαν υψηλότερη συχνότητα αρνητικών παρενεργειών, όπως ζάλη, ανησυχία και ναυτία.
Ένα από τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα φάρμακα παγκοσμίως, η καφεΐνη διευρύνει τα αιμοφόρα αγγεία και ενισχύει τη ροή του αίματος, γεγονός που μπορεί να ευθύνεται για την πιθανή χρησιμότητά της στην ανακούφιση από τον πονοκέφαλο. Ονομάστηκε επίσης ανυψωτικό της διάθεσης, κάτι που θα μπορούσε να είναι ένας άλλος πιθανός λόγος για τις θετικές του επιπτώσεις στον πόνο. Η καφεΐνη αυξάνει επίσης τον καρδιακό και αναπνευστικό ρυθμό, εκτός από τη μείωση της κούρασης και τη βελτίωση της προσοχής. Ο καφές, το τσάι, η σοκολάτα και ορισμένα αναψυκτικά περιέχουν σημαντικές ποσότητες καφεΐνης.
Ένας συνδυασμός καφεΐνης και ακεταμινοφαίνης, ή ασπιρίνης, διατίθεται στην αγορά με την εμπορική ονομασία Excedrin® στις ΗΠΑ. Από το 2011 δεν υπάρχουν διαθέσιμα φάρμακα στις ΗΠΑ που να συνδυάζουν ιβουπροφαίνη και καφεΐνη. Δεδομένου ότι το μείγμα αυτών των φαρμάκων μπορεί να έχει αρνητικές παρενέργειες για μερικούς ανθρώπους, δεν συνιστάται όσοι αναζητούν ανακούφιση από τον πόνο να αυτοθεραπεύονται συνδυάζοντάς τα. Οι πιθανές παρενέργειες της υπερβολικής ποσότητας καφεΐνης περιλαμβάνουν νευρικότητα, ευερεθιστότητα, ανησυχία και αϋπνία. Ορισμένες αβάσιμες αναφορές στο Διαδίκτυο δείχνουν ότι ο αντίκτυπος του συνδυασμού ιβουπροφαίνης με μεγάλες ποσότητες καφεΐνης είναι παρόμοιος με το αποτέλεσμα της λήψης κοκαΐνης.