Ο συνδυασμός τραζοδόνης και σερτραλίνης δεν είναι ασφαλής λόγω του κινδύνου του συνδρόμου σεροτονίνης, το οποίο είναι μια δυνητικά θανατηφόρα κατάσταση που προκύπτει από την υπερδιέγερση δύο υποδοχέων στο εγκεφαλικό στέλεχος. Πολλά συμπτώματα μπορεί να προκύψουν από το σύνδρομο σεροτονίνης, όπως αλλοιωμένη συνείδηση, υπερθερμία και ευερεθιστότητα. Αυτή η κατάσταση θεωρείται ότι εμφανίζεται λόγω της παρόμοιας δράσης της τραζοδόνης και της σερτραλίνης, οι οποίες και οι δύο έχουν δράση στον νευροδιαβιβαστή σεροτονίνη. Αυτή η ίδια αντίδραση μπορεί να συμβεί εάν ο ασθενής λαμβάνει οποιαδήποτε άλλα δύο φάρμακα που δρουν στη σεροτονίνη ταυτόχρονα.
Η τραζοδόνη είναι ένα ασυνήθιστο αντικαταθλιπτικό φάρμακο επειδή δεν μπορεί εύκολα να ταξινομηθεί μαζί με άλλα αντικαταθλιπτικά. Το φάρμακο έχει παρόμοια χαρακτηριστικά τόσο με τα εκλεκτικά αντικαταθλιπτικά του αναστολέα επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI) όσο και με τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά όπως η τριμιπραμίνη. Το φάρμακο δρα για να αυξήσει τη συγκέντρωση τόσο της σεροτονίνης όσο και της νορεφινεφρίνης στον εγκέφαλο και εμποδίζει τη δράση της ακετυλοχολίνης. Οι γιατροί πιστεύουν ότι μια ανισορροπία σε αυτές τις χημικές ουσίες στον εγκέφαλο είναι μια από τις πιο κοινές αιτίες κατάθλιψης. Διεγείροντας την παραγωγή ή τη σεροτονίνη και τη νορεφινεφρίνη, το φάρμακο καθιστά περισσότερες από αυτές τις χημικές ουσίες διαθέσιμες για χρήση από άλλα νεύρα στον εγκέφαλο.
Η σερτραλίνη ταξινομείται ως αντικαταθλιπτικό SSRI. Αυτά λειτουργούν κυρίως στα επίπεδα σεροτονίνης στον εγκέφαλο και καθιστούν περισσότερο διαθέσιμα για να απορροφηθούν από τα νεύρα εμποδίζοντας τα νεύρα που αρχικά τα απελευθέρωσαν να τα πάρουν ξανά. Αυτό σημαίνει ότι τα συνολικά επίπεδα σεροτονίνης στον εγκέφαλο αυξάνονται και η σεροτονίνη κατανέμεται μεταξύ των νεύρων με πιο ομοιόμορφο τρόπο. Επομένως, η τραζοδόνη και η σερτραλίνη μαζί θα αύξαναν διπλά την ποσότητα της σεροτονίνης στον εγκέφαλο, η οποία θα μπορούσε ενδεχομένως να αποβάλει την ισορροπία των νευροδιαβιβαστών στον εγκέφαλο. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε σύνδρομο σεροτονίνης.
Ο μεγαλύτερος κίνδυνος συνδυασμού τραζοδόνης και σερτραλίνης είναι το σύνδρομο σεροτονίνης, το οποίο μπορεί να είναι θανατηφόρο σε ορισμένες περιπτώσεις. Ακόμα κι αν η πάθηση δεν αποδειχθεί θανατηφόρα, εξακολουθεί να είναι μια πολύ σοβαρή κατάσταση. Χαρακτηρίζεται από αλλαγές στην ψυχική κατάσταση, γαστρεντερικά προβλήματα και κάποια δυσλειτουργία του αυτόνομου συστήματος. Το σύνδρομο σεροτονίνης εμφανίζεται επειδή ορισμένοι υποδοχείς στον εγκέφαλο είναι υπερδιεγερμένοι. Ορισμένα συμπτώματα της πάθησης περιλαμβάνουν αλλοιωμένη συνείδηση, τρόμο και διάρροια, και πολλά άλλα μπορεί επίσης να εμφανιστούν.
Οι γιατροί θα συμβουλεύουν περιστασιακά τους ασθενείς να λαμβάνουν τραζοδόνη και σερτραλίνη μαζί εάν πιστεύουν ότι τα πιθανά οφέλη της θεραπείας υπερτερούν του κινδύνου. Αυτή η απόφαση πρέπει να λαμβάνεται μόνο από επαγγελματία υγείας και ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για τυχόν συμπτώματα που μπορεί να υποδηλώνουν ότι αναπτύσσει σύνδρομο σεροτονίνης. Τα φάρμακα θα πρέπει να διακόπτονται αμέσως εάν εμφανιστούν συμπτώματα και μπορεί να απαιτηθούν φάρμακα που αναστέλλουν τη σεροτονίνη όπως η χλωροπρομαζίνη για να εξουδετερώσουν την κατάσταση.