Η τρισωμία 21 προκύπτει όταν ένα μωρό έχει τρία αντί για τα τυπικά δύο αντίγραφα του χρωμοσώματος 21 σε όλα τα κύτταρά του. Αυτός ο τύπος ανώμαλης κυτταρικής διαίρεσης συμβαίνει κατά την ανάπτυξη του ωαρίου ή του σπερματοζωαρίου. Η τρισωμία 21 είναι μακράν η πιο κοινή αιτία του συνδρόμου Down, καθώς εμφανίζεται σε περισσότερο από το 90 τοις εκατό των περιπτώσεων. Η πάθηση δεν είναι κληρονομική, ούτε υπάρχουν γνωστές περιβαλλοντικές ή συμπεριφορικές αιτίες. Από το 2011, δεν υπάρχει επίσης καμία θεραπεία.
Ένα φυσιολογικό ανθρώπινο κύτταρο περιέχει 23 ζεύγη χρωμοσωμάτων ή κλωστές δεσοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) που μοιάζουν με νήματα που φέρουν γονίδια σε γραμμική σειρά. Κάθε ζευγάρι αποτελείται από ένα χρωμόσωμα της μητέρας του ατόμου και το άλλο από τον πατέρα, για συνολικά 46 χρωμοσώματα. Μια τρισωμία εμφανίζεται όταν υπάρχουν τρία αντίγραφα ενός χρωμοσώματος αντί για τα κανονικά δύο. Επομένως, ένα άτομο που γεννιέται με τρία αντί για δύο αντίγραφα του χρωμοσώματος 21 σε κάθε κύτταρο έχει τρισωμία 21.
Κατά τη διάρκεια μιας τυπικής αναπαραγωγής, τα κύτταρα του ωαρίου και του σπέρματος ξεκινούν το καθένα με 46 χρωμοσώματα ή 23 ζεύγη πριν υποβληθούν σε κυτταρική διαίρεση. Κατά τη διάρκεια αυτής της διαίρεσης, τα 46 χρωμοσώματα χωρίζονται στη μέση, έτσι ώστε το ωάριο και το σπερματοζωάριο να τελειώνουν με 23 χρωμοσώματα, ή ένα αντίγραφο κάθε ζεύγους. Όταν ένα σπερματοζωάριο γονιμοποιεί ένα ωάριο, τα 23 χρωμοσώματα σε κάθε ένα συνδυάζονται για να δημιουργήσουν ένα πλήρες σύνολο 46 χρωμοσωμάτων ή 23 νέων ζευγών.
Η τρισωμία 21 μπορεί να συμβεί όταν ένα ωάριο ή σπερματοζωάριο με 46 χρωμοσώματα που διαιρείται στη μέση διατηρεί και τα δύο αντί για ένα αντίγραφο του χρωμοσώματος 21. Εάν αυτό το ωάριο ή το σπερματοζωάριο γονιμοποιηθεί στη συνέχεια, το παιδί θα έχει τρία αντίγραφα του χρωμοσώματος 21 σε κάθε κύτταρο: δύο από το μη φυσιολογικό κύτταρο και ένα από το φυσιολογικό κύτταρο. Αυτό το επιπλέον αντίγραφο του χρωμοσώματος 21 προκαλεί σύνδρομο Down.
Καθώς η τρισωμία 21 προκαλείται από μη φυσιολογική κυτταρική διαίρεση, δεν θεωρείται κληρονομική πάθηση. Η πηγή αυτού του χρωμοσωμικού σφάλματος δεν είναι κατανοητή, αλλά καμία επιστημονική μελέτη δεν υποδεικνύει ότι οποιοσδήποτε γονέας μπορεί να κάνει κάτι για να το προκαλέσει ή να το αποτρέψει. Δεν υπάρχει γνωστή θεραπεία για τη γενετική πάθηση, αλλά προγράμματα έγκαιρης παρέμβασης ειδικά για παιδιά με σύνδρομο Down μπορούν να βοηθήσουν στην ανάπτυξη των γνωστικών, αισθητηριακών και κινητικών δεξιοτήτων.
Μια χρωμοσωμική ανωμαλία όπως η τρισωμία 21 μπορεί να ανιχνευθεί ενώ ένα παιδί είναι στη μήτρα αναλύοντας το αμνιακό υγρό ή τα κύτταρα από τον πλακούντα. Η αμνιοπαρακέντηση, η δειγματοληψία χοριακής λάχνης και η διαδερμική δειγματοληψία ομφαλικού αίματος είναι όλες διαγνωστικές εξετάσεις που μπορούν να πραγματοποιηθούν κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης για τη διάγνωση του συνδρόμου Down. Αυτοί οι τύποι ανάλυσης είναι γενικά πολύ πιο ακριβείς από το υπερηχογράφημα εμβρύου, αλλά μπορεί να παρουσιάζουν κίνδυνο αποβολής.
Το χρωμόσωμα 21 είναι το μικρότερο ανθρώπινο χρωμόσωμα και πιστεύεται ότι περιέχει περίπου 300 έως 400 γονίδια. Εκτός από το σύνδρομο Down, τα γονίδια στο χρωμόσωμα 21 σχετίζονται με άλλες ασθένειες, όπως το Alzheimer, το σύνδρομο Romano-Ward και η μη συνδρομική κώφωση. Ορισμένοι καρκίνοι, όπως η οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, έχουν συσχετιστεί με μετατοπίσεις γενετικού υλικού μεταξύ άλλων χρωμοσωμάτων και του χρωμοσώματος 21.