Παρά τα χρόνια έρευνας, ο πραγματικός μηχανισμός πίσω από τους περισσότερους πονοκεφάλους εξακολουθεί να είναι λίγο μυστήριο. Αρχικά, θεωρήθηκε ότι προκαλούνται είτε από τον περιορισμό των αιμοφόρων αγγείων είτε από τη σύσφιξη των μυών του προσώπου και του τριχωτού της κεφαλής. Σύγχρονες μελέτες δείχνουν ότι οι πονοκέφαλοι μπορεί να προκληθούν από ένα χαμηλό επίπεδο του φυσικού αναλγητικού που ονομάζεται σεροτονίνη. Όταν τα επίπεδα σεροτονίνης πέφτουν, οι φλεγμονώδεις νευροδιαβιβαστές στο πρόσωπο και το τριχωτό της κεφαλής στέλνουν μηνύματα πόνου που αντιλαμβανόμαστε ως πονοκεφάλους. Αφού τα επίπεδα σεροτονίνης επανέλθουν στο φυσιολογικό, ο περισσότερος πόνος τείνει να υποχωρεί.
Υπάρχουν διάφοροι εσωτερικοί και εξωτερικοί παράγοντες που προκαλούν πονοκεφάλους, που κυμαίνονται από τις ευαισθησίες στα τρόφιμα έως την κλινική κατάθλιψη. Αυτό που μπορεί να λειτουργήσει ως θεραπεία για μια σκανδάλη μπορεί να κάνει περισσότερο κακό παρά καλό για μια άλλη. Εάν η τρέχουσα θεωρία σεροτονίνης/νευροδιαβιβαστή ισχύει, τότε πολλά φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη χαλάρωση των μυών ή το άνοιγμα των αιμοφόρων αγγείων μπορεί να μην είναι τόσο αποτελεσματικά όσο πιστεύαμε κάποτε.
Μία από τις πιο κοινές αιτίες πονοκεφάλου είναι το συναισθηματικό στρες ή η κατάθλιψη. Τα συναισθήματα θυμού ή άγχους μπορεί να προκαλέσουν μυϊκή ένταση στο πρόσωπο και στο τριχωτό της κεφαλής, οδηγώντας σε πλήρη πονοκέφαλο έντασης. Η αϋπνία και η κατάθλιψη μπορούν επίσης να προκαλέσουν πόνο στο κεφάλι, ο οποίος δίνει κάποια αξιοπιστία στη σύνδεση μεταξύ των επιπέδων σεροτονίνης και του ερεθισμού των νεύρων του προσώπου. Μερικοί ερευνητές προτείνουν ότι τα ίδια τα συναισθήματα δεν προκαλούν πονοκεφάλους, αλλά αφήνουν ένα άτομο πιο ευάλωτο στη σύγκρουση νευροδιαβιβαστή/σεροτονίνης. Τα καταπιεσμένα συναισθήματα τείνουν επίσης να προκαλούν περισσότερο πόνο από τον εκφρασμένο θυμό ή άγχος.
Άλλα κοινά ερεθίσματα είναι οι ευαισθησίες στα τρόφιμα και τα χημικά. Κάποιοι μπορεί να είναι εξοικειωμένοι με την έννοια του πονοκεφάλου ενός κινέζικου εστιατορίου. Η βασική αιτία του πόνου στο κεφάλι που εμφανίζεται μετά την κατανάλωση κινέζικων τροφίμων είναι η ευαισθησία σε έναν ενισχυτή γεύσης που ονομάζεται γλουταμινικό νάτριο (MSG). Σε άλλα τρόφιμα, το MSG μπορεί να εμφανίζεται στη λίστα συστατικών ως υδρολυμένη φυτική πρωτεΐνη.
Άλλοι πονοκέφαλοι μπορεί να προκληθούν από τροφές που περιέχουν τυραμίνη, ένα αμινοξύ που είναι γνωστό ότι επηρεάζει τα επίπεδα σεροτονίνης του σώματος. Οι πάσχοντες θα πρέπει να αποφεύγουν την κατανάλωση υψηλών επιπέδων σοκολάτας, κρέμας γάλακτος, γιαουρτιού, παλαιωμένων τυριών και οργάνων. Μια άλλη χημική ουσία που πρέπει να αποφεύγετε όταν αντιμετωπίζετε τους πονοκεφάλους είναι ένα συντηρητικό που ονομάζεται νιτρώδη. Πολλά κονσερβοποιημένα ή επεξεργασμένα κρέατα περιέχουν σημαντικά επίπεδα νιτρωδών αλάτων, τα οποία βοηθούν στη διατήρηση του κρέατος πιο φρέσκο και δίνουν ένα υγιές ροζ χρώμα. Ο μηχανισμός ενεργοποίησης των νιτρωδών μπορεί να είναι ο ίδιος με το γλουταμινικό μονονάτριο, προκαλώντας πόνο μέσω μιας αλλεργικής αντίδρασης.
Μερικοί πάσχοντες πιστεύουν ότι η καφεΐνη είναι ταυτόχρονα ένα έναυσμα και μια θεραπεία. Από τη θετική πλευρά, πολλά φάρμακα για τον πονοκέφαλο περιέχουν καφεΐνη για να επιταχύνει το φάρμακο μέσω του πεπτικού συστήματος και στην κυκλοφορία του αίματος. Μόλις το φάρμακο φτάσει στην πηγή του πόνου, η καφεΐνη διεγείρει το κυκλοφορικό σύστημα για ακόμα πιο γρήγορα αποτελέσματα. Δυστυχώς, η καφεΐνη μπορεί επίσης να προκαλέσει πονοκεφάλους σε ευαίσθητα άτομα, ειδικά σε υψηλότερα επίπεδα δοσολογίας. Η ξαφνική συντριβή μετά την κατανάλωση καφεΐνης μπορεί επίσης να οδηγήσει σε «πονοκεφάλους από την καφεΐνη», μια μορφή στέρησης που ανακουφίζεται μόνο με τον χρόνο ή περισσότερη καφεΐνη.
Ένα κοινό έναυσμα είναι η κατανάλωση αλκοόλ. Μερικά κόκκινα κρασιά περιέχουν τυραμίνη, η οποία μπορεί να προκαλέσει πονοκεφάλους ευαισθησίας στα τρόφιμα. Όλες οι μορφές αλκοόλ μπορούν να προκαλέσουν αφυδάτωση, η οποία είναι η κύρια αιτία πίσω από τον περιβόητο πόνο του hangover που βιώνεται το πρωί μετά από μια περίοδο κατανάλωσης. Ορισμένοι ερευνητές πιστεύουν επίσης ότι το αλκοόλ προκαλεί διαστολή των αιμοφόρων αγγείων, γεγονός που μπορεί να προκαλέσει πονοκεφάλους καθώς αργότερα προσπαθούν να συστέλλονται.
Άλλοι παράγοντες που προκαλούν είναι η αντανάκλαση, οι κακές συνθήκες φωτισμού, οι αλληλεπιδράσεις με φάρμακα, η καταπόνηση των ματιών και η σωματική άσκηση. Τα προβλήματα των κόλπων δεν ευθύνονται για σημαντικό αριθμό πονοκεφάλων, παρόλο που οι ίδιες οι κοιλότητες των κόλπων βρίσκονται πολύ κοντά στους νευροδιαβιβαστές που μπορεί να είναι ο ένοχος. Μπορεί να είναι πολύ δύσκολο να αυτοδιαγνώσετε τους πονοκεφάλους, επομένως ένα ταξίδι σε γιατρό, αλλεργιολόγο ή ειδικό στα μάτια, τη μύτη και το λαιμό (ΩΡΛ) μπορεί να αποδειχθεί χρήσιμο.