Podobnie jak w przypadku każdej żywności, która jest zasadniczo czystym tłuszczem, nadal istnieją problemy zdrowotne związane z margaryną, zwłaszcza jeśli jest spożywana w dużych ilościach. Jednym z największych potencjalnych problemów jest zwiększone ryzyko chorób serca. Wiele rodzajów zawiera wysoki poziom tłuszczów nasyconych i niebezpiecznych tłuszczów trans, o których wiadomo, że obniżają poziom korzystnego cholesterolu w postaci lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) i zwiększają poziom szkodliwego typu znanego jako lipoproteina o niskiej gęstości (LDL).
Kiedy masło zaczęło wiązać się z zagrożeniami dla zdrowia, takimi jak choroby serca, ze względu na wysoki poziom tłuszczów nasyconych i cholesterolu, wiele osób szukało alternatywy. Często ludzie przestawiają się na margarynę, która często nie zawiera cholesterolu i przynajmniej niższy poziom tłuszczów nasyconych niż masło i często ma mniej kalorii. Powodem, dla którego nie ma cholesterolu, jest to, że margaryna jest wytwarzana ze zestalonego tłuszczu roślinnego, a nie ze źródeł zwierzęcych. Z biegiem czasu pracownicy służby zdrowia zaczęli zauważać problemy zdrowotne, takie jak zwiększone ryzyko rozwoju chorób serca również u osób spożywających margarynę.
Naukowcy odkryli, że ryzyko chorób serca związanych z margaryną wynika z obecności kwasów tłuszczowych trans, znanych również jako tłuszcze trans. Substancje te powstają w procesie krzepnięcia oleju roślinnego i są powiązane z kilkoma problemami zdrowotnymi. Stałe paluszki mają znacznie wyższy poziom tłuszczów trans niż bardziej miękkie pasty do smarowania. Wykazano, że tłuszcze trans mają niekorzystny wpływ na poziom cholesterolu, główny wskaźnik chorób serca, mimo że margaryna w rzeczywistości nie zawiera cholesterolu. Tłuszcze trans obniżają poziom dobrego cholesterolu HDL i zwiększają ilość szkodliwego cholesterolu LDL w organizmie.
Innym czynnikiem ryzyka chorób serca związanych z margaryną jest ilość tłuszczów nasyconych występujących w wielu markach. Mimo że tłuszczy nasyconych jest mniej niż masło, ich wysoki poziom może być obecny w niektórych produktach margarynowych. Ilości tych niezdrowych substancji mogą się znacznie różnić w zależności od producenta. Z reguły dobrym pomysłem jest, aby konsumenci szukali produktów o niskiej zawartości tłuszczów nasyconych i pamiętali o ich stosowaniu z umiarem.
Wielu producentów usunęło ze swoich produktów jak najwięcej tłuszczów trans, a wiele rodzajów margaryny jest teraz wytwarzanych z tłuszczów nienasyconych, takich jak oliwa lub olej rzepakowy. Produkty o obniżonej zawartości tłuszczów nasyconych i bez tłuszczów trans są mniej szkodliwe niż inne, ale nadal powinny być spożywane z umiarem. Spożywanie dużych ilości jakiejkolwiek tłustej żywności prawdopodobnie zwiększa ryzyko rozwoju chorób serca, ale ograniczenie spożycia do niewielkich ilości tłuszczów nienasyconych zmniejsza to ryzyko.